Nature子刊 | 治療1小時，小鼠腦內Aβ含量減少50%！源自華西醫院的“阿爾茲海默逆轉大法”

阿爾茲海默病（AD）作為常見的痴呆類型，可目前的治療手段寥寥無幾，也沒有能從根本上改善病情的治療方案。血腦屏障功能異常，被視為AD發病的關鍵因素，在AD狀態下，血腦屏障（BBB）的清除機制受損，導致澱粉樣蛋白-β（Aβ）在腦內大量堆積，加劇神經元損傷。

10月7日，在Nature子刊 Signal Transduction and Targeted Therapy 上發表了一篇題為“Rapid amyloid-β clearance and cognitive recovery through multivalent modulation of blood–brain barrier transport”的論文，由四川大學華西醫院與加泰隆尼亞生物工程研究所等團隊合作完成。該研究提出了一種以修復血腦屏障為核心的奈米治療策略，實現了在動物模型中AD病理的逆轉，為AD治療開闢了新路徑。

LRP1清除機制失效 正常情況下，血腦屏障內皮細胞上的低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）是清除Aβ的分子守門人，它能識別Aβ並通過轉胞吞作用將其轉運至血液循環，維持腦內Aβ穩態。

但在AD進展中，這一系統逐漸崩潰：在12個月大的APP/PS1雙轉基因AD模型小鼠（相當於人類60歲）中，LRP1與內皮細胞（CD31標記）的共定位顯著減少，更多LRP1沉積於血管外側周細胞周圍，導致其介導的Aβ清除能力大幅下降。

分子層面上，Aβ的持續堆積還引發了血腦屏障轉運機制的病理轉變。原本由PACSIN2介導的生理性管狀轉胞吞作用，逐漸被Rab5驅動的降解性內吞作用取代。這種轉變不僅進一步削弱Aβ清除效率，還導致LRP1因過度降解而減少，形成“屏障功能異常→Aβ堆積→清除能力更弱”的惡性循環，成為晚期AD難以治療的重要原因。

不同於傳統療法直接針對神經元或Aβ聚集體，該研究將焦點放在“修復血腦屏障自身清除機制”上，開發出一種名為A40-POs的LRP1靶向超分子藥物。

這種奈米顆粒並非單純的藥物載體，其自身具備生物活性，核心設計圍繞“調控LRP1”展開，A40-POs由P[(OEG)10MA]20–PDPA120聚合物囊泡與angiopep-2配體結合而成，每顆顆粒精準攜帶40個angiopep-2配體。

研究團隊通過計算模型最佳化配體的空間排列，模擬生理性神經血管相互作用，實現對LRP1的“中等親和力”靶向，這種設計能避免高親和力結合引發的Rab5介導溶酶體降解途徑，轉而將LRP1轉運偏向PACSIN2介導的管狀轉胞吞作用，既減少LRP1流失，又恢復其清除Aβ的生理功能。

與之形成對比的是，配體過度密集的A200-POs會破壞膜微區、扭曲LRP1構象，反而啟動病理性Rab5通路，進一步證明奈米尺度下配體空間排列與親和力平衡對治療效果的關鍵影響。

經小鼠實驗驗證，在12個月大的AD模型小鼠中，靜脈注射A40-POs後，研究團隊觀察到顯著的治療效果。

Aβ清除效率很高。注射後1小時，小鼠腦內Aβ含量減少約50%+，2小時內，腦Aβ水平降低近45%，而血漿Aβ水平從85.3ng/ml升至673.5ng/ml，增幅達8倍，表明Aβ的腦內-血液單向清除通路被有效啟動。正電子發射斷層掃描-電腦斷層掃描（PET-CT）及腦組織透明化3D成像顯示，治療12小時後，腦內Aβ訊號顯著減弱，Aβ斑塊體積減少41%。ELISA檢測證實，A40-POs不僅清除Aβ，還通過上調PACSIN2、下調Rab5，將血腦屏障轉運機制恢復至野生型小鼠水平，LRP1與內皮細胞（CD31）的共定位也重新增強。

長期認知功能可恢復。對小鼠進行僅3劑A40-POs治療後，研究團隊持續監測至小鼠18個月大（相當於人類90歲），發現其認知與行為能力維持在健康水平。 治療後的AD小鼠空間學習與記憶能力顯著提升，表現與野生型小鼠無差異，且這種認知益處持續長達6個月。生活質量提升，其日常行為能力與情緒相關狀態得到改善。

英國阿爾茲海默病研究中心研究主管Julia Dudley博士認為，該研究補充了“修復血腦屏障可作為AD治療新途徑”的證據，雖然目前無法確定其對人類的有效性，但對於患者而言，這類針對疾病不同環節的研究是邁向治癒的關鍵一步。

當然，該研究有一定的侷限性。部分實驗每組僅3隻小鼠，樣本量較小；所用雙轉基因小鼠僅模擬家族性AD的Aβ病理，未完全復現人類AD的全譜病理，且小鼠腦與血管結構和人類存在差異。

未來，隨著大動物實驗、安全性評估與臨床轉化研究的推進，這一方法有望為AD患者帶來更有效的治療選擇，推動神經退行性疾病治療進入“屏障修復”的新時代。 (Being科學)