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萬億減肥神藥，為何頻陷“致病”漩渦？
要瘦還是“性福”？
這個看起來頗為荒謬的兩難抉擇被“實錘”了。
自從2021年6月獲FDA批准用於減重，司美格魯肽就成了各類商務飯局上的“話題王”。如果有10個人在場，一頓飯下來，往往是8個人在分享使用體驗，另外2個人當場就下單了。
接下來，這樣絲滑的下單場景可能不太容易出現了。
就在端午節前，約翰斯·霍普金斯醫院研究團隊在Nature子刊上公佈了一項令各界震驚的研究結果：服用減肥“神藥”司美格魯肽者更容易出現“陽痿”（即勃起功能障礙，以下簡稱ED）——診斷為ED或服用磷酸二酯酶5型抑製劑（其代表產品是“偉哥”）比例，是對照組的4.6倍！
這一涉及6000多肥胖男性患者的研究還發現，相關患者診斷為睾酮缺乏的風險也會增加。這既可能損害性功能，也會加重肥胖問題。
上述研究結果一經發佈，就引起廣泛關注，更是給想要“躺著”減肥的男士們一記當頭棒喝。
對此，司美格魯肽的生產企業諾和諾德在幾天後做出回應。根據諾和諾德對虎嗅所說，性功能障礙並非Wegovy®（司美格魯肽2.4mg注射液的境外商品名，是用於長期體重管理的劑型）說明書提及的副作用。他們還指出了前述研究中也有不夠清晰、合理之處。
至此，司美格魯肽增加“陽痿”風險研究引發的輿情有所平息，但是真正的問題似乎還沒有徹底解決。
要知道，根據相關調查計算，僅中國就有至少1.3億男士有肥胖問題。而且肥胖呈現出年輕化的趨勢，當前主要集中到了35歲到39歲群體。這類人往往處於事業上升期，無法花太多時間在身體管理上，司美格魯肽等GLP-1類藥物，簡直是他們的“福音”。
現在，他們還能輕鬆愉快地減肥嗎？
減肥神藥真能損害“性福”？
關於減肥神藥影響“性福”的研究一經發佈，就很快陷入了“羅生門”。
前述提到的研究是由美國知名醫療集團約翰斯·霍普金斯醫院的研究團隊開展的。
研究結論簡單來說，就是對健康研究平台（TriNetX，有來自81家醫療機構的約1.18億患者的電子醫療記錄和保險索賠記錄）上的資料進行分析得來的。研究者嚴格篩選了3094名年齡在18歲到50歲之間的非糖尿病肥胖男性，他們都接受了司美格魯肽處方，並且此前沒有出現過ED及相關問題，作為對照組，沒有服用司美格魯肽的受試者與之條件、數量相當。
結果顯示，服用司美格魯肽的患者，用藥至少一個月後，首次診斷ED或服用“偉哥”（化學名西地那非）等磷酸二酯酶5型抑製劑藥物的人，是未服藥的對照組的4.6倍（1.47% vs 0.32%）。
同時，研究顯示，有1.53%服用司美格魯肽的非糖尿病肥胖男性被診斷為睾酮缺乏，是未服藥組的1.9倍。
研究者用大量的資料提示司美格魯肽在性功能方面有潛在副作用，希望可以為安全使用相關產品提供依據。為此，他們對研究對象做了非常細緻的篩選，考慮了多種因素，但是，其研究過程和結論還是引起了很多質疑和爭議。
首先是針對研究者提到的司美格魯肽“包裝說明書上包括性功能障礙的副作用”的說法，諾和諾德予以否認。同時強調：司美格魯肽和利拉魯肽藥物相關的已知風險與獲益在各國家和地區的產品說明書中均已註明。已知副作用是“胃腸道（GI）事件”“絕大多數都為輕中度，且持續時間較短”。
其次，諾和諾德向虎嗅指出：由於沒有參與該研究的執行和分析，其分析結果未提供有關司美格魯肽劑型和劑量（起始治療和結束治療時）或治療持續時間的充分資訊。諾和諾德表示，無法確認該研究中評估的司美格魯肽的劑量是否已被研究或批准用於長期體重管理。
還有一點：“PDE5抑製劑（5型磷酸二酯酶抑製劑）不僅用於治療勃起功能障礙，也用於治療良性前列腺增生。”（對此，研究者也有所考慮，但沒有給出最終結論。——虎嗅注）
還有行業人士指出，這項研究的對像是平台巨量資料，本身是一項流行病學調查，只能說明二者之間具有相關性，卻並不能說明具有因果關係；另有專業人士還曾質疑試驗設計的合理性，如服用司美格魯肽組的平均BMI值更高——服用司美格魯肽組BMI為38.7±5.6kg/m²，對照組為37.2±6.0kg/m²。
對於上述質疑，約翰斯·霍普金斯醫院的研究者並沒有給出回應。不過，他們在已經發表的論文中也指出，雖然早期研究GLP-1類藥物對ED（也就是人們常說的“陽痿”）有益，但是也有研究認為這類藥物會增加代謝紊亂風險。
研究者分析認為，之所以服用司美格魯肽會出現ED，很可能是睾酮缺乏帶來的影響。睾酮分泌減少後，負責調節GLP-1受體的間質細胞，通過刺激海綿體組織使其平滑肌鬆弛（就像其對腸道功能所做的那樣），就導致了ED。
此外，上述研究者還指出，司美格魯肽直到2017年才獲批了糖尿病適應症，在性功能方面的影響研究是不夠深入的。他們也將其研究發現的現象稱為：服用司美格魯肽時發生的“與睾酮缺乏有關的無法解釋的生理作用”。
這意味著，司美格魯肽增加ED風險的“指控”還沒有得到有力的證據支撐，還只是初步的研究。
從統計學的角度看，即便研究結果確實成立，1.47%的比例，似乎也並不足以撼動藥物減肥“神藥”地位。不過，再小的機率落在具體個人身上，都是100%。這也讓事件的影響難以徹底消除。
而且需要注意的是，司美格魯肽等GLP-1類藥物，在減重領域的需求潛力是非常巨大的。根據世界衛生組織統計資料，全球肥胖的成年人至少有6.5億人，10年後（2035年），全球肥胖或超重人口的規模將超過40億人。
根據諾和諾德提供的資料，當前，包括臨床研究項目和大型真實世界資料研究中，已有超過1100萬患者暴露年的使用經驗。
隨著使用者基數的快速增長，潛在受影響的規模也不容小視。
這樣看來，真正的“定心丸”除了患者以身試藥的體驗，也還需要更多研究發現。對此，諾和諾德也表態，會與各個市場的相關監管機構密切合作，持續監測公司藥品的安全性評估情況。
還能愉快地減肥嗎？
就像所有命運的餽贈一樣，司美格魯肽在減重領域的大紅大紫，也暗中標好了“代價”，隨著使用該藥人群的不斷擴大，副作用等問題也成了揮之不去的陰影。
GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）是一種在腸道和大腦內產生的天然激素，通過與GLP-1受體結合併啟動受體而發揮作用。
在糖尿病患者體內，GLP-1類藥物可刺激胰腺分泌胰島素，並抑制胰高糖素的釋放。後者對於減少肝臟中葡萄糖的生成有著重要作用。此外，GLP-1類藥物可小幅延緩胃排空。這三種機制共同作用，使GLP-1類藥物達到了降糖的效果。
在肥胖症患者體內，GLP-1類藥物在大腦的多個區域發揮作用，可減少飢餓感，增加飽腹感，同時降低對食物的渴求。總體結果是幫助患者減少熱量攝入。“打針以後就不覺得餓了。”有使用司美格魯肽減肥人士告訴虎嗅。也有人調侃稱司美格魯肽“閹割”了人的食慾。
然而，GLP-1激動劑的“內應”遍佈人體器官較多，除了胰島細胞，還有腸道、肝臟、心血管系統、下丘腦、腎臟等，這使這類藥物同時具有很多功能，也給不良反應提供了空間。
某種意義上，不良反應也令GLP-1類藥物開發之路充滿坎坷。雖然早在1970年代末，研究者就已經發現了GLP-1、GIP等激素，但是真正有藥品獲批上市已經是2005年了（阿斯利康的艾塞那肽是首個獲批的此類藥物），到令全球沸騰司美格魯肽、替爾泊肽誕生，全球有9個此類產品獲批，那已經是半個多世紀以後的事了。
從其發展脈絡看，圍繞安全性和有效性，相關企業在持續不停地修飾、調整化合物的結構。對安全性問題的突破尤其艱難持久。
可以看到，初代產品在上市三年後就收到了FDA關於急性胰腺炎的警告，後來又花了很長時間解決了心血管風險。因為分子結構簡單、分子量小，早期的GLP-1類藥物半衰期很短，一般僅為幾分鐘、幾小時，藥品劑量相對較高、使用頻繁，加重了不良反應。為了延長半衰期、實現緩釋，又遇到了過敏性休克等問題。
走到今年，大火的司美格魯肽、替爾泊肽也不是十全十美。諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽，禮來的度拉糖肽、替爾泊肽等GLP-1類藥物已知的不良反應，就有噁心、嘔吐、腹瀉、腹脹、消化不良等，嚴重起來，患者不得不放棄用藥。
GLP-1類藥物的減重適應症比糖尿病適應症用藥劑量更大，安全性挑戰也更嚴峻。
在大眾看不到的角落，很多化合物甚至因不良反應惜敗。比如：輝瑞開發的小分子口服GLP-1類藥物，有一半受試者因嘔吐等副作用太強烈退出了試驗，導致試驗無法進行，最終輝瑞於2023年底宣佈終止開發該藥。
已上市減肥“神藥”的不良反應，不能掩蓋它們的價值。所謂藥物不良反應，就是合格藥品在正常用法、用量使用中出現的，與原本用藥目的（治療、診斷、預防疾病）無關的或意外有害的反應。客觀來說，任何藥品都會有不良反應，用藥本身很多時候都是權衡利弊之後的結果。
“要麼瘦，要麼死。”這一減肥界流傳甚廣的口號，對於很多肥胖人士來說，是不得不面對的殘酷現實。
資料顯示，相比體重正常者，肥胖人群患心衰的風險增加96%，患冠心病風險增加49%。心血管疾病已經成為肥胖人群主要的致死原因。
肥胖引起的糖尿病，還可能誘發視網膜脫落、糖尿病足等一系列併發症，嚴重的還會危及生命。
正因為此，約翰斯·霍普金斯醫院的研究者在其研究報告中也指出，“考慮到潛在的減肥和心臟益處，這（減肥藥可能存在的ED副作用）對患者來說是可以接受的風險”，而他們做這一研究的目的也是希望儘可能控制風險，使藥物最大限度發揮作用。
而對於開發者來說，圍繞減肥“神藥”的安全性、有效性持續提高的戰役還遠遠沒有結束。
濫用才是最危險的“副作用”
可以說，司美格魯肽及其所屬的GLP-1類藥物開啟了人類減重的新時代。
臨床資料顯示，每周注射司美格魯肽68.1周，平均體重下降15%，中位數減重15.3kg。對標減重手術——可長期誘導體重減輕30%，一舉成了天下聞名的減肥“神器”，2022年其全球銷售額達到109億美元，成為首個超百億美元的GLP-1類藥物。
在GLP-1激動劑基礎上又疊加了GIP（胃抑制多肽）激動劑的替爾泊肽，用72周就將體重減輕了22.5%。
這樣的效果對很多疾病治療邏輯和產業發展模式都提出了挑戰。全球戰略和管理諮詢公司Kearney的一份報告，預計到2033年，GLP-1藥物的廣泛應用將導致至少9個治療領域失去約23%的市場份額，總額可達72億美元。
這也直接劃出了一條炙熱的減肥藥賽道。可以說，GLP-1類藥物不只對於肥胖人群、糖尿病人群，是“救命藥”，對於整個製藥界都是千載難逢的機會。現在，這個賽道已經卷瘋了。
在巨頭層面，禮來的替爾泊肽已經對“擂主”諾和諾德的司美格魯肽發起了從療效到價格的全面挑戰，首個“頭對頭”試驗結果預計將在今年年底揭曉。
同期，諾和諾德不僅已經有了司美格魯肽口服片劑，也在開發下一代產品Cagrisema，它是司美格魯肽和長效胰淀素（amylin）類似物的複方合劑。該藥已經對禮來的替爾泊肽發起了“頭對頭”試驗。
在“最強減肥針”名號之爭之外，現有王牌產品的不完美之處，也正在成為其他競爭者的目標。包括不良反應，也包括價格問題——司美格魯肽減重版在美國每個月的費用約為1000美元，在中國同類產品也需要500到800元左右，有研究者認為這個價格還不具有健康經濟學優勢，有進一步降低成本的需求和空間。
從全球臨床試驗資料庫的登記情況看，全球範圍內與肥胖症相關的GLP-1類藥物研發項目已有429項，其中絕大多數仍在推進中。
在中國，僅減重賽道，就有至少20多個此類藥物在推進中。
從求實藥社等機構的統計資料看，華東醫藥的利拉魯肽、仁會生物的貝那魯肽已經獲批上市；諾和諾德、禮來的產品，以及本土企業聖諾生物的利拉魯肽生物類似物提交了上市申請；先為達、信達、恆瑞醫藥、石藥集團、天境生物等企業的研發管線已經進入了3期臨床階段。
另據醫藥行業第三方平台藥融諮詢分析，這些在研產品中，長效化、口服化、多靶點協同（如：GLP-1激動劑聯合了類似激素的雙靶點、三靶點藥物）、聯合用藥及多適應症正在成為趨勢。最大限度發揮出藥物的效力，降低不良反應是關鍵目標。
這些產品都是減肥“神藥”進一步完善自身的潛力所在。西南證券相關報告顯示，到2031年全球GLP-1類藥物整體銷售額有望達到1650億美元（折合人民幣1.1968兆元）。另據Frost & Sullivan預測，屆時中國GLP-1類藥物，僅減重市場規模也將超過500億元人民幣。
而在此之前，與其過度關注減肥“神藥”的副作用，不如更多關注合理用藥。早在司美格魯肽剛剛在國內大熱的時候，上海瑞金康復醫院藥學專家、中南大學湘雅二院代謝內分泌科的醫生，就已經提出了司美格魯肽過度使用的問題。
直到目前司美格魯肽的減重劑型還沒有在國內獲批上市，前不久替爾泊肽的降糖適應症才剛獲批。很多人買到的司美格魯肽等“減肥藥”實際上都是降糖藥，而且其藥物使用也缺乏專業指導，有用司美格魯肽減肥的在校學生曾告訴虎嗅，她是每次感覺胖了就買一兩支用。
對此，專家認為並不可取。
有減重專家告訴虎嗅，對於肥胖本身比減重藥物更加危險，醫生就會酌情推薦其使用GLP-1類減肥藥（不排除超適應症用藥）或是接受減重手術。
但是，如果不是醫學意義上的肥胖——對於成年人體脂率（BMI）≥24kg/m²而＜28kg/m²為超重；BMI≥28kg/m²時才是肥胖，如果本身不胖只是出於身材焦慮，醫生不建議減重，或建議通過改變生活方式改變來控制體重。上述專家透露，甚至有明顯偏瘦的人還在尋找減肥方案。
諾和諾德在給虎嗅的回應中也強調合理用藥的重要性。該公司建議，患者在醫療專業人員的監督下按照已獲批的適應症使用這些藥物。治療決策應與醫療專業人士共同制定，醫療專業人士可基於對患者個人醫療狀況的評估來衡量使用GLP-1類藥物的合理性。
中國曆來有“是藥三分毒”之說。也許，因為身材焦慮濫用減肥藥，才是更加危險的“副作用”。
更重要的是，世上也並不存在一勞永逸的減肥“神藥”，如果不運動、吃高油高鹽食品等不良生活習慣不改變，用藥減肥的效果也很難長久保持。即便對於確實需要用藥減肥的人群，健康的生活方式，也才是終極“神器”。 (虎嗅APP)