What Happens When You’ve Been on Ozempic for 20 Years?GLP-1類藥物的長期影響尚不明確1921年12月，倫納德·湯普森（Leonard Thompson）因身體極度虛弱、消瘦被送入多倫多綜合醫院，虛弱到需要父親將他抱進醫院。當時還不到十幾歲的湯普森體重僅65磅（約29.5公斤），正處於糖尿病晚期。由於已沒有太多可失去的，他成為了首個試用胰腺提取物的理想患者——這種提取物後來被命名為胰島素。插圖來源：《大西洋月刊》，圖片提供：Getty胰島素發揮了如今我們已知的功效。1922年3月，多倫多的研究人員與醫生團隊在《加拿大醫學會雜誌》（The Canadian Medical Association Journal）上報告稱：“這個男孩變得更開朗、更活躍，氣色好轉，還說自己感覺更有力氣了。”文章記錄了他們對另外6名患者使用胰島素的過程，每一例似乎都實現了病情逆轉。同年晚些時候，紐約羅切斯特的糖尿病專家約翰·威廉姆斯（John Williams）在描述他首位使用胰島素治療的患者時寫道：“將這位患者恢復到如今的健康狀態，其成就難以用平和的語言來描述。毫無疑問，醫生見證過的從瀕死狀態下奇蹟康復的案例，鮮有比這更令人震撼的。”在醫學史上所有“神藥”中，胰島素在功能與用途上，或許是最接近本世紀代謝類“奇蹟藥物”——GLP-1受體激動劑（胰高血糖素樣肽-1受體激動劑）的。這類藥物如今以人們熟知的品牌名銷售，包括司美格魯肽（Ozempic）、 Wegovy（均為司美格魯肽製劑，適應症不同）和替爾泊肽（Mounjaro）等。它們是治療糖尿病與肥胖症的新型藥物，被譽為“一代人的突破”；正如《紐約客》（The New Yorker）在去年12月所言，未來或許能與胰島素療法一同躋身“慢性病史上最偉大的進展”之列。但如果這個類比成立（且兩者的相似之處確實不少），那麼GLP-1類藥物可能也會留下一份更為複雜的“遺產”。就胰島素而言，它或許改變了醫學領域，卻也帶來了一系列嚴重的、非預期的後果。到1950年，在一家大型糖尿病治療中心，這種新療法已將患者確診後的預期壽命延長了兩倍。但與此同時，它也讓患者得以存活足夠長時間，從而經歷一波長期併發症的折磨。倫納德·湯普森最終在27歲時因肺炎去世；其他與他患有相同疾病的年輕人也過早離世，他們的血管被疾病嚴重侵蝕——或許（當時無法證實）也與最初維持他們生命的胰島素療法及相關飲食方案有關。在那之後的幾十年裡，曾經罕見的糖尿病變得極為普遍，如今藥店的整條貨架都專門用於擺放糖尿病治療相關用品。約有1/10的美國人受糖尿病困擾。儘管治療藥物與醫療裝置日益豐富、不斷發展，但無論是1型還是2型糖尿病，仍被視為一種慢性進行性疾病。患者的壽命比以往任何時候都長，但病情仍被認為會隨時間推移而惡化，需要更積極的治療來控制其危害。如今，每7美元醫療支出中就有1美元用於糖尿病治療，相當於每天花費8億美元。胰島素療法的出現還改變了——甚至可以說扭曲了——相關醫學研究。在我的新書《重新思考糖尿病》（Rethinking Diabetes）中，我記錄了20世紀20年代臨床研究者如何突然將重心從“理解飲食與疾病的關係”轉向“藥物與疾病的關係”。此前，醫生治療糖尿病時，要麼採用“富含脂肪、不含碳水化合物”的飲食方案（這曾是歐美國家公認的標準療法），要麼採用“極低熱量”的飢餓療法；而後來，他們開始依賴胰島素。醫生們仍會堅稱“飲食是治療的基石”，但此時飲食已淪為胰島素療法的輔助手段，且他們默認患者不會遵行任何飲食建議。如今，GLP-1類藥物在這十年間迅速興起，我擔心類似的轉變可能會再次發生。針對肥胖症與糖尿病的飲食療法可能會被邊緣化，轉而青睞強效藥物——儘管我們對這些新藥的作用機制、以及它們能揭示的疾病本質幾乎一無所知。即便這些藥物的長期風險仍不明確，上述情況仍有可能持續。《科學》（Science）雜誌去年12月將這類肥胖症治療藥物評為“年度突破”，並在相關文章中指出：“圍繞GLP-1受體激動劑的熱情，夾雜著不確定性，甚至一絲隱憂。與幾乎所有藥物一樣，這些‘重磅藥物’也伴隨著副作用與未知風險。”然而，鑑於GLP-1受體激動劑的驚人熱度，這類警示往往聽起來像是敷衍之詞。畢竟，美國食品藥品監督管理局（FDA）已認定這些藥物使用安全，且20年來醫生一直在為糖尿病患者開具這類藥物，幾乎沒有證據表明其存在長期危害。但事實上，關於GLP-1受體激動劑副作用的深入研究，最長僅追蹤至用藥7年的情況，且研究對象使用的是艾塞那肽（exenatide）——這類藥物中早期、藥效遠較弱的一種。該研究並未對試驗中大量停藥的參與者進行後續追蹤。其他長期研究雖也對用藥患者追蹤了至少7年，但僅針對“胰腺癌、乳腺癌”等特定危害進行排查（且未發現關聯）。與此同時，2023年的一項調查顯示，在因減重而處方新型GLP-1受體激動劑的患者中，超過2/3在一年內就停止用藥。他們為何停藥？停藥後又出現了什麼情況？倫納德·湯普森以及後來眾多使用胰島素治療的糖尿病患者的經歷，或許是一種警示。GLP-1類藥物與胰島素有諸多共性：兩種療法都迅速風靡；胰島素被發現後的幾年內，幾乎所有能獲得該藥的醫生，都會為糖尿病患者處方；兩者最初均為注射劑型，用於控制血糖；兩者都影響食慾與飽腹感，且都能對體重及身體成分產生顯著影響；與胰島素一樣，GLP-1類藥物僅治療其處方適應症的症狀，因此，其療效與胰島素類似，需持續用藥才能維持。這兩種療法的相似之處還在於，它們均通過直接或間接調控極其複雜的生理系統發揮作用。在自然狀態下（胰島素由胰腺分泌，GLP-1由腸道——或許還有大腦——分泌），兩者都參與“能量代謝與儲存”的調節，即技術上所說的“能量分配”。這一系統決定了我們的身體如何處理食物中的宏量營養素（蛋白質、脂肪與碳水化合物）。克里斯·福伊特納（Chris Feudtner）是賓夕法尼亞大學的兒科醫生、醫學史學者與醫學倫理學家。他將這種激素調控的“能量分配”機制描述為“食物利用委員會”。在《苦樂參半》（Bittersweet）一書中（該書記錄了胰島素療法早期歷史，以及1型糖尿病從急性病向慢性病的轉變過程），他寫道：“各個器官通過‘激素語言’相互溝通，身體其他組織則傾聽這場持續的‘對話’，並根據激素訊號的整體模式做出反應。隨後，食物被用於燃燒、生長、轉化、儲存或提取。”若這種協調的“對話”被擾亂，整個人體的生理系統都會通過“糾正與反糾正”產生連鎖反應。這正是為何這些藥物的長期後果難以預測。以胰島素療法為例，它不僅降低了患者的血糖，還幫助患者恢復了體重，隨後又導致他們進一步發胖（即便它抑制了“極度飢餓”這一糖尿病失控時的典型症狀）。胰島素療法或許還在一定程度上導致了糖尿病併發症——例如動脈粥樣硬化與高血壓。這一可能性在教科書與期刊文章中均有提及，但從未作為科學結論得到證實。隨著胰島素的發現及其治療1型糖尿病的顯著療效，糖尿病專家開始信奉一種至今仍佔主導地位的治療理念：用藥物治療疾病的即時症狀，並假設未來無論出現何種併發症，都能通過其他藥物或手術療法來應對。例如，糖尿病患者若出現動脈粥樣硬化，可通過支架延長壽命；若出現高血壓，可服用降壓藥。服用GLP-1類藥物的患者可能也會面臨類似情況（目前已有針對GLP-1相關肌肉流失的藥物研發前景，這便是例證）。但這些新型肥胖症治療藥物的眾多臨床試驗，無法（也不可能）評估“持續用藥十年或更久”可能產生的影響，也無法評估“用藥多年後必須停藥”的後果。我們想當然地認為，即便在遙遠的未來出現嚴重問題，或因副作用不得不停藥，也會有新的療法來解決這些問題，或替代它們維持體重。與此同時，堅持治療的年輕患者可能需要服用GLP-1類藥物長達半個世紀。這幾十年間可能發生什麼？若停藥（無論何時停藥）又會發生什麼？目前無人知曉——不過，說句可能不太吉利的話，我們終將找到答案。孕期是另一個需要引發嚴肅關注的場景。近期發表的一項研究顯示，與使用胰島素的女性相比，在孕前或孕早期因糖尿病服用GLP-1受體激動劑的女性，其胎兒出現出生缺陷的風險並未升高。但出生缺陷只是孕期用藥最明顯、最易觀察到的影響之一。患有糖尿病或肥胖症的母親，其子女出生時往往體重更大，且成年後患肥胖症或糖尿病的風險也更高。孕期使用GLP-1受體激動劑，可能會降低——也可能會加劇——這種風險。若在孕前或孕期停藥，母親體重的突然增加（或反彈）也可能對胎兒健康產生類似影響。這些後果無法預見，且可能要等到這些孩子成年後才會顯現。GLP-1類藥物的興起，還可能像胰島素療法扭曲糖尿病研究思路那樣，扭曲我們對肥胖症本身的認知。胰島素被發現後，醫生們假設所有糖尿病都是“胰島素缺乏症”——但如今我們知道，這一說法僅適用於5%至10%的糖尿病患者（即1型糖尿病患者）。直到20世紀60年代，專家們才認可2型糖尿病是一種截然不同的疾病：它是一種“胰島素抵抗”狀態，即身體對胰島素敏感性下降，導致胰腺分泌更多胰島素（而非分泌不足）來應對。如今，新確診2型糖尿病患者的預後雖比以往任何時候都好，但醫生們仍未明確：這種疾病的進展與長期併發症是否真的“不可避免”，或者說，這些後果是否實際上由“控制血糖的胰島素及其他藥物療法”（甚至可能由“為配合這些藥物而建議患者採用的飲食方案”）導致。目前，人們已對GLP-1受體激動劑的作用機製做出諸多假設，但這些假設並未經過嚴謹驗證以評估其有效性。人們普遍認為，這類藥物通過“抑制飢餓、減緩食物從胃中排空”發揮作用——這些效果聽起來無害，彷彿這些藥物不過是“藥理學版本的高纖維飲食”。但患者食慾與胃排空速度的變化，只是恰好易於觀察和研究而已；它們未必能反映藥物在體內最重要或最直接的作用。我與克里斯·福伊特納就這些問題交談時，我們多次提到唐納德·拉姆斯菲爾德（Donald Rumsfeld）對“局勢不確定性”的經典表述：已知的未知與未知的未知。“這不是一種‘服用一次就能一勞永逸’的藥物，”福伊特納說，“它意味著一種新的生活方式，一種新的維持療法。我們必須與患者一同展望未來，幫助他們思考可能出現的一些後續後果。”可以理解，患者可能沒太多耐心聽人羅列我們對這些藥物的未知之處。肥胖症本身就帶來了諸多負擔——健康、心理與社會層面的負擔。因此，在經歷了一生的掙扎後，即便存在潛在風險，選擇服用這些藥物似乎仍是合理的。但歷史告訴我們，醫生與患者在權衡“已知益處”與“遙遠未來的未知風險”時，應當保持警惕。本文作者加里·陶布斯 (Gary Taubes)是一位調查科學和健康記者。 (邸報)

眼周凹陷、皮膚鬆弛、下頜輪廓改變，短短幾個月，好像忽然之間老了10歲…… 這就是最近社交媒體上引起熱議的“司美格魯肽臉”（Ozempic Face），是除了膽囊炎、嘔吐之外，減肥界“新寵”司美格魯肽最讓“瘦身”男女們難以接受的“副作用”。 “這種現象與肌肉和脂肪流失有關。”上海交大醫學院附屬新華醫院內分泌科主任醫師簡蔚霞向虎嗅證實。 司美格魯肽作為GLP-1（胰高糖素樣肽-1）類藥物，是近年來消費型藥物的成功範例，68周平均減重17.4%的戰績，也令該藥乃至所有GLP-1類藥物都在過去三年名聲大噪，科技界名人、好萊塢明星都爭相“帶貨”。

司美格魯肽真是“藥紅”是非多。 7月3日，司美格魯肽被曝會增加患“致盲眼病”的風險——根據哈佛大學附屬波士頓麻省眼耳醫院的一項研究，用藥者患“非動脈炎性前部缺血性視神經病變”的風險增加3倍到6倍。此前一天，美國總統拜登和參議員還在向藥企喊話，要求“必須大幅降低Ozempic和Wegovy的價格”。 一系列打擊甚至令諾和諾德的股價一度下跌2.87%，所幸，還不足以澆滅中國人對減肥“神藥”的期待。只是，司美格魯肽進入中國的過程還是難免坎坷。 6月25日諾和諾德剛宣佈“減重版”產品在中國獲批，終於可以名正言順開賣了，6月27日就又傳出“在中國限售”的消息，一下在輿論中炸開了鍋。

世界首富馬斯克都在使用的“減肥神藥”司美格魯肽，疑陷陽痿風波。 近日，《自然》（Nature）子刊《國際陽痿研究雜誌》（International journal of impotence research）上的一篇研究表明，服用司美格魯肽（Semaglutide）的非糖尿病男性，更容易出現勃起功能障礙（Erectile dysfunction，即ED或陽痿）。 司美格魯肽作為諾和諾德開發的一款降糖藥物，在2021年6月被美國食品藥品管理局（FDA）批准作為減肥藥上市，商品名為Wegovy。 甫一上市，司美格魯肽就受到富豪、明星們的追捧。

要瘦還是“性福”？ 這個看起來頗為荒謬的兩難抉擇被“實錘”了。 自從2021年6月獲FDA批准用於減重，司美格魯肽就成了各類商務飯局上的“話題王”。如果有10個人在場，一頓飯下來，往往是8個人在分享使用體驗，另外2個人當場就下單了。 接下來，這樣絲滑的下單場景可能不太容易出現了。

未來能夠出頭的品種，一定是在藥效、給藥方式、給藥週期、經濟性等多方面做到了平衡。 來源｜視覺中國 4月10日，中國國家藥監局藥品審評中心的公示資訊顯示，諾和諾德1類新藥amycretin片的臨床試驗申請（IND）已獲得受理。 Amycretin片是一類GLP-1*amylin雙激動劑多勝肽，是繼司美格魯肽之後的新一代降血糖/減肥藥，給藥方式為口服。 GLP-1激動劑作為降血糖藥應用到臨床已有近20年的歷史，近年來GLP-1藥物的爆火則是司美格魯肽、替爾泊肽、利拉魯肽等主流品種都拓展了減肥這一新的適應症，讓一個傳統的慢病用藥邁入了消費市場，因此不少諮詢機構將GLP-1藥物的遠期市場空間看到了萬億水平。 藉著司美格魯肽的爆火，諾和諾德股價在近3年多的時間裡迎來了一輪持續暴漲。從21年初至24年的歷史高點，期間漲幅高達295%，且同期最大回撤也只不過22%，相較於翻了三倍的漲幅，這點回撤真不算什麼。

前幾日，一個熱搜讓人揪心。 據報道，浙江省人民醫院內分泌科副主任醫師黃青華講到，一位20多歲的女孩買了司美格魯肽後，為了追求減肥效果，直接注射1mg，出現劇烈的噁心、嘔吐，一度嘔吐到脫水，被緊急送到醫院急診室搶救。黃醫師也說，在日常門診中會經常遇到一些想減肥的患者，要求開司美格魯肽。 在社群平台上，司美格魯肽被冠以「減肥神藥」之名，從上市以來便銷量狂飆，也曾一度斷貨。 「4個月減掉60公斤」「每人一個月瘦20公斤」…不少網友分享著自己的使用體驗。 司美格魯肽的火熱帶動了其生產企業丹麥製藥公司諾和諾德的股票市值一漲再漲，超過了法國奢侈品集團LVMH，成為歐洲市值最高的上市公司。今年3月7日，諾和諾德的市值已經超越了特斯拉，高達6,065.61億美元。而根據世界銀行統計，2022年丹麥的GDP為3,954億美元。