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製藥業透視：市場脈絡與行業利潤“巨星”發展航向
製藥業是一個非常複雜的產業，不僅涉及到民生，在經濟結構中也處於核心地位。過去做投行接到了很多醫藥項目，也一直在學習和研究這個領域，發現整個產業結構內容量相當大和複雜，非醫藥專業人士並不能全面的把這個行業說清楚。
金融學有一個理論叫“複雜經濟學”， 大致就是複雜經濟學認為經濟世界就像一個熱鬧的集市，不像傳統經濟學那麼有規律可言，沒有誰能完全掌控，大家都根據別人的行為不斷調整自己。今天，就用這種“複雜經濟學”視角來解讀製藥業，看看製藥業的歷史演變和未來發展走向。
壹 醫藥行業最前沿的研究方法
首先回顧藥物演變過程，可分為若干階段。
第一階段就是天然藥物。
就是中國的神農嘗百草，還有古希臘，古羅馬時代，包括埃及兩個流域，也就是在早期人類文明發展的過程中，老祖先們都發現了很多天然具有藥性的動物、植物和礦物。
比如植物，板藍根我們都知道可以清熱解毒功效，非典時候大家經常喝板藍根。其實古人很早就發現板藍根是有藥性的，這個是屬於植物類，除了板藍根，還有大量中草藥被發掘，它們都具有植物性的天然治療作用。
礦物也是天然藥物的重要來源之一。例如，硃砂在古代被用作鎮靜劑，用於治療失眠和焦慮。然而，到了明朝，人們發現硃砂含有汞成分，具有毒性。儘管如此，在此之前，硃砂既被用作染料，也被視為一種有效的藥物。有趣的是，板藍根同樣具有染料的用途，它能生產出藍色染料。
此外，動物也是天然藥物的一部分。如蟾蜍、穿山甲等這些動物同樣具有一定的藥用價值。
那麼，人們是如何對這些天然藥物進行加工的呢？通常採用的是簡單的物理加工方法，這種方法較為常見。可以將具有藥用價值的草藥碾磨成粉狀，或者製成藥丸等形態，這些都是物理加工的簡單方式。
到了19世紀就是第二個階段，可以稱之提純藥物階段。
在19世紀，人們發現了許多藥物的提純方法。例如，嗎啡具有麻醉作用，而奎寧則是一種用於治療瘧疾的藥物。
奎寧來源於一種名為金雞納樹的植物，其樹幹和樹皮具有抗瘧疾的藥效。當西班牙人在美洲發現新大陸時，他們對熱帶地區的瘧疾等疾病束手無策，死亡率極高。據說，一位西班牙總督的妻子在美洲生病時，當地的印第安僕人採用土法為她治療並成功治癒。總督好奇地觀察了治療方法，發現僕人將金雞納樹的樹皮碾磨成粉狀後給病人服用。隨後，這位總督帶著這種新治療方法和樹種回到歐洲，從而發明了著名的抗瘧疾藥物奎寧。
無論是嗎啡還是奎寧，它們的生產都涉及簡單的化學加工，通過對植物或天然藥物的精煉和提純來製造，這種提純方法是19世紀藥物製造的主要方式。
到了20世紀就出現了化學合成藥物，進入了第三階段。
最有名的當然就是德國人首先發明了阿司匹林，阿司匹林可以治療頭疼腦熱，最早是在1860年發現，但是在19世紀末把它真正提純成了阿司匹林，這是用了一種有機化學加無機化學，經過工業生產標準化的流程才能合成的一種化學藥物。
除此之外還有著名的青黴素，青黴素是英國人最早發明的，大概在20年代。但是青黴素真正大顯身手是在二戰。二戰時候很多人槍傷很容易化膿，抗菌成了大問題，於是把青黴素在美國進行大規模生產製造，在戰場上解救很多人生命，青黴素在40年代的時候是非常暢銷的一個產品。除了青黴素之外，還有一系列鏈黴素、土黴素、紅黴素等抗生素系列，因為青黴素並不是能夠對付所有的細菌，比如肺結核這種病菌，青黴素就沒辦法，後來從土壤中發現鏈黴素能夠有效對付結核病，這樣結核病的死亡率就基本上被消滅了。
從20世紀30年代到60年代，可以說是化學合成藥物的黃金時代。這一時期內，湧現出了大量新藥，包括抗生素、抗心血管病藥物、降壓藥、具有鎮靜作用的安定藥等。其中，阿司匹林、青黴素和安定藥被譽為史上三大暢銷藥物。此外，還有用於計畫生育的避孕藥和預防老年痴呆的藥物等，這些藥物的湧現依靠複雜化學加上工業標準化生產。我們現在所說的仿製藥，在很大程度上是指的是這個時代的產品。
1970年之後，也就是50年代，美國科學家率先發現了DNA雙螺旋結構，也就是基因學出現了。70年代後，基因工程、分子生物學發展起來之後，就出現了生物製藥，這是一個新的階段，從70年代一直到現在，生物製藥越來越成為整個藥物進化的主流方向，在全世界藥業中所佔的比重也越來越大，全球一年的藥業總銷售額大概是11000億美元，生物類藥品佔了1/3。
對比四大類藥物，會發現在進化過程中，比如怎麼來發現新藥，在古代是一種偶然發現，神農嘗百草，日中70毒，每天靠吃草藥去發現各種具有藥性的植物，當然也會中毒。
到了19世紀提純藥物時代，這是一種經驗，把以前偶然發現經驗，經過加工提純，提升到了化學合成藥物時代，這是一種定向發現模式，有目的的去尋找某種有化學藥性的化合物，通過有機化學、無機化學，還有各種儀器進行定量研究、分析。
到了生物製藥時代，新藥發現逐漸演變為一種設計過程。科學家們不再依賴偶然發現或經驗，而是通過大規模、系統的研究和定向設計來尋找新藥。這種方法類似於打靶，即在成千上萬的化合物中尋找與目標疾病最匹配的化合物，這種設計發現模式大大提高了新藥研發的效率和成功率。
對比這四類藥物的發展過程，會發現經濟的複雜度也越來越高。一開始是簡單物理加工，
然後是簡單化學加工，再到比較複雜的化學——無機化學，有機化學加上分析化學，再加上一整套的工業分析工具和工業標準化的生產措施，複雜程度逐漸提高，到了生物製藥時代所設計的學科就遠比工業時代的化學合成藥要更複雜了，涉及到多種學科，像基因工程、分子生物學組合化學，包括化學資訊學，各種各樣的手段也越來越高，如高通量篩選生物晶片、細胞融合技術、克隆技術以及電腦技術。
特別是現在人工智慧被加入進來，用人工智慧的方式來進行大規模的藥物、化合物的篩選，最後判斷那種化合物具有藥性，這些都是在生物製藥時代出現的。
從複雜度的角度來看，藥物進化呈現出越來越複雜的趨勢。隨著科技的進步和多學科的交叉融合，藥物研發正朝著更複雜、更高精尖的方向發展。這就提到了一個新的概念——化學空間。
什麼是化學空間？化學空間實際上是用了化學資訊學，把所有可能的有機分子、化合物（無論實際世界中是否存在，只要符合存在規則，可人工創造或虛擬創造出來）的特徵進行數量描述，展現在空間狀態中，猶如星雲圖。
可以直觀的聯想一下這個化學空間，就好比是宇宙空間，在這個宇宙空間裡面，其實很多星球是不能存在生命的，化學空間就有點像宇宙空間，它要尋找有藥效的空間，就如同人類在探索宇宙過程中尋找有生命的星球。藥效空間的概念就是在茫茫化學宇宙空間中尋找那些對某種新病能產生藥效的分子特徵。根據這種化學空間的理論，這種分子的數量級一共有十的六十次方，十分巨大，超過了我們用語言可以描述的範圍。
基於這種化學空間的理論，這是當今世界對於藥物研究、特別生物製藥時代，是非常熱的一個領域，開拓了全新的尋找新藥的辦法。
這個新藥發現其實就是對所有藥物空間中存在的那些分子，或者一種類藥分子，我們認為它具有某種藥效來對它的化學空間進行研究，建立一個巨大的資料庫，用高通量的篩選辦法（一會講什麼叫高通量篩選辦法）來大規模尋找可能會對某種病產生藥效的化合物分子結構。
現在瑞士科學家們已經對這樣一種化學空間的概念進行了更進一步研究。十的六十次方這個數太大，沒法做實驗，於是將範圍縮減到一個較狹窄的空間，即便如此也包含 1664 億個分子把它們儲存到資料庫中，每一個分子都能夠找到跟它類似的上百萬個、接近它這個結構的同族。在選分子的時候，我可能在上百萬個中找到最具藥效的毒副作用最小的這個分子結構，那這個機率就大大提高了。
所以，從神農嘗百草到奎寧，再到阿司匹林，然後再到現在的化學製藥，整個新藥的發現思路完全變了，以前是靠偶然，現在，越來越多的是發展成了系統性的探索，這是一個革命性的突破，跟以前那個時代完全不同了。在研究製藥的時候，要抓住整個製藥業發展的最前沿的東西，找到未來發展趨勢的大方向，在當今全球的製藥業最尖端的，利潤最高的產品究竟是什麼？那些公司在生產這些產品？
01 DNA 編碼化合物庫
在2016年12月份有一篇國際醫學論文， 談到了一個重大的理論和實踐結合的新做法——DNA 編碼化合物庫，簡稱 DEL。它的概念就是剛才所說的瑞士科學家搞出來的1664億的分子空間，但這個空間仍然太大，要研究每個分子的化學屬性和藥性難度極大，且在做實驗時逐個配對不現實，存在諸多現實瓶頸，所以需要找到有效辦法克服，這便是 DNA 編碼化合物庫概念出現的原因。
化合物庫是個較老的概念，70 年代就已提出，但用 DNA 編碼來做是 90 年代才在科學文獻中出現，以前一直不知該如何操作。所謂 DNA 編碼，就是面對成千上萬個甚至動轍上億、幾十億、上百億的化合物分子，在它們互動發生反應、進行測試看誰有效誰無效的過程中容易混亂，難以分辨誰是誰，此時通過讓 DNA 中的某個小片段與化合物分子產生結合，給化合物分子貼上獨特的 DNA 標籤，以便在大規模篩選時能清楚識別。它主要採用不斷切割和重組的“split and pool”過程，即若有 m 個化合物分子與另外一批 m 個化合物進行反應，會產生巨大的化合物庫，將其平分成若乾等份，再與另一個數量級的化合物進行新反應，每次反應後都會生成巨量新化合物，數量級可大至上億甚至上千億，形成巨型化合物庫，然後用 DNA 編碼給每個化合物貼上標籤進行篩選。
比如親和力篩選，從有 DNA 標籤的化合物庫中抽取一批與靶點蛋白混合，不發生反應的淘汰，只選能發生反應的。親和篩選完後，通過海量高通量測序和篩選，把能與靶點結合的化合物挑選出來，由於有 DNA 標籤，可通過高通量測序把對應化合物的結構資訊抓出來，從而確定那種化合物分子對某種蛋白質有一定藥效，這就是先導性化合物。
最後，對先導化合物進行最佳化，作為製藥原材料，先導化合物再與其他物質反應，逐漸逼近藥物的生成。這一套手段在當今世界生物製藥領域可能是最火爆的。
這個領域的玩家中，國內有一家成都的公司，是國內第一家擁有自主產權、自主創新DNA編碼合成庫的公司，叫成都先導藥物開發有限公司，是2012年註冊的，是國內第一家做DNA編碼化合物庫的公司，。
這個公司我覺得如果未來發展起來，可能還需要好幾年的時間才能真正把這個庫給做到相當的規模，但是發展潛力受市場關注。
02 高通量篩選（HTS）
重點說一下高通量篩選（HTS）。
高通量篩選是什麼呢？傳統上，化合物庫可能有百萬級、千萬級，而在當前生物製藥階段，化學空間已進化到一千多億的數量級。高通量篩選技術相對而言稍顯傳統和老舊一些，但沒有它就無法對化學空間進行大規模、高效率的篩選。
簡單來說，高通量篩選就像是在一個超級大的“藥品超市”裡快速挑出好東西。想像一下，有很多很多不同的化合物，就像超市裡的各種商品。科學家們用一些特別的方法和工具，能同時對大量的這些化合物進行檢測，看看它們有沒有可能成為治病的好藥。就像在超市裡快速地掃描各種商品，找出最有用的那一個。這種方法速度很快，可以在短時間內檢測大量的“候選藥物”，大大提高了找到好藥的效率。
這就是能夠同時的進行幾百萬幾千萬次化學實驗，能夠一次性的找到很多，或者找到一些對於某些靶點的蛋白，或者某些靶點的生物體能夠發生藥效反應的化合物，這就是高通量篩選。
沒有高通量篩選技術，那永遠也搞不出新藥來，所以高通量篩選技術是問題的核心，有了這些技術手段，就可以理解為什麼歐巴馬在2015年國會演講時候，提出了一個新的思路叫精確醫療，中國現在也在大力推進精準醫療。
03 精確醫療
什麼叫精確醫療呢？
就是如果有了大量的基因工程、高通量手段，有了分子生物學、化學資訊學等一整套學科和技術手段支撐，按照歐巴馬的話說，就能夠把按基因匹配癌症的療法變得像查血型一樣標準化。
我們都知道查血型只需抽一滴血就能立刻知道血型，現在要從基因、分子層次研究癌症形成的原因。癌症是細胞增生，必然會有異常變化。如果能從生物晶片、基因、分子角度，通過巨大的化合物庫，對成百萬、上千萬個化合物庫進行全面篩選，找出對某種蛋白的異常反應，就能迅速篩選出對癌症基因有明顯療效的化合物，把正確的用藥量變得像測量體溫那樣簡單，讓病人在恰當的時間獲得恰當的治療，這就是精確醫療。
精確醫療的概念背後，是上面所談到的一整套技術手段和大量的交叉學科，沒有這些實踐的基礎，精確醫療就是一句空話。
精確醫療就像一張打靶圖，縱坐標代表精確度，即多次射擊的結果緊密集中在一個區域；而橫坐標則代表精準度，也就是射擊是否擊中了靶心。精確度和精準度是兩個不同的概念，它們需要相互結合才能達到高精確度和高精準度的目標，這也是靶向療法或精確醫療的核心。
以治療癌症為例，歐巴馬曾提到如何通過基因匹配簡化癌症的檢測和治療。那麼，癌症究竟是什麼？簡單來說，癌症是由於某個細胞發生突變，開始不受控制地快速增生和分裂，最終導致身體其他細胞因缺乏營養而死亡。
當癌細胞出現這種異常增生時，細胞膜外會出現一些反應，如表皮生長因子受體等蛋白質。這些蛋白質負責接收外部訊號並傳遞給細胞內部，從而控制細胞的增生或死亡。
精確治療癌症的思路就是針對這些受體進行干預。例如，使用單克隆抗體來破壞或檢測這些受體。單克隆抗體是一種高度純化的抗體，通過細胞融合技術培養而成，能夠與特定的抗原結合併產生免疫力。
單克隆抗體有兩種作用方式：一是探測型，通過檢測受體分泌的物質來判斷是否患有癌症；二是阻礙型，通過阻斷受體與內部的訊號傳遞來抑制癌症的發病。此外，還可以通過讓受體與其他物質結合，使細胞內部接收到自我摧毀的訊號，從而殺死癌細胞。
除了針對細胞膜外的受體進行干預外，還可以利用小分子合成物來破壞細胞內的訊號傳遞通道。這樣，下一個細胞就不會接收到增殖或分裂的訊號，從而達到治療癌症的目的。
總之，精確治療癌症的原理就是通過干預細胞膜外的受體或細胞內的訊號傳遞通道來抑制癌症的發病。這一過程需要借助複雜的知識體系和科學研究工具來實現。然而，只要撥開術語的迷霧，理解其背後的邏輯關係和資料關係，就會發現這一原理並不複雜，它並沒有超越我們的基本常識。
貳 醫藥行業的利潤“巨星”是怎麼來的
接下來討論製藥業中的經濟問題，特別是單抗藥的巨大利潤。
在全球醫藥市場中，單抗藥已經成為利潤的超級巨星。整個醫藥市場的銷售額約為1.5兆美元，其中25%屬於生物製藥，自2016年以來，單抗藥一直佔據全球生物藥市場最大份額，2023年單抗藥市場規模達2308億美元，全球暢銷藥排行榜前十中，單抗藥佔比50%，都說生產這些藥物的公司賺得盆滿缽滿。
國際上，化學製藥時代的超級暢銷藥年銷售額通常在十億美元以上。然而，單抗藥的銷售額遠遠超過這個數字。例如，2022年阿達木單抗的銷售額達到220億美元，比普通暢銷藥高出十倍甚至十幾倍。其他單抗藥的年銷售額也通常在上百億美元左右。
所以它的產值利潤巨大，原因是有“三高”。
第一是高單價，一個療程幾萬到幾十萬，一般人是吃不起的，在美國一個療程大概超過了美國的人均年收入，差不多5萬美元一個療程。
第二是高利潤，為什麼製藥公司這麼喜歡這種藥？就是因為利潤太高了， 現在全世界毛利率能夠達到90%的產業基本上沒有，除非是販毒，不然沒有那個產業可以達到這麼高的利潤。
第三是高需求，因為主要是面向癌症開發，還有自身免疫性的疾病，像類風濕、關節炎等。這種藥隨著老齡化、癌症發病率的上升，不管是發達國家還是開發中國家，需求量巨大。
中國市場這種單抗藥的規模很小，因為我們現在還不能夠生產，或者很少有本土的公司能夠生產這麼先進的藥。中國市場規模大概1200億元，對比中國醫藥市場17000億元，在整個市場中佔比非常低。
單抗藥產業高度集中在美國，90%生產單抗藥的總部或者研發基地都在美國，可以說美國壟斷了單抗藥的研發。目前國內正在搞單抗藥研究的有兩類，一類是大型的醫藥公司，一類是海歸，即從最先進製藥廠的實驗人員或者最先進醫療公司、大學科研人員回國創業，他們能夠搞得懂這種藥該怎麼進行研發。
例如中國有好幾家公司都在進行生產、試生產或者在向藥監局申請批准。到目前為止還沒有形成規模，要形成規模恐怕得5、6年或者十年以上周期。因為研究單抗藥、生物製藥的周期很長。
雖然國內目前原發研究能力可能是無法跟美國相提並論了，可以等待一些關鍵的單抗藥品專利到期後進行仿製，所以國內這些公司仍然值得關注，如果誰能夠搞出一個重大突破，到藥監局去申請一個批文，那就不得了，在國內，尤其是資本市場可能會迅速竄紅。
製藥是一個非常燒錢的行業，除了市場行銷，真正花到科研上的錢也是非常巨大，主要就是新藥研製，這個過程包括前期的臨床試驗、多個階段臨床試驗以及最後的生產流程。基本上風險高度集中在前期，也就是要從一萬個化合物中經過前期有效性驗證，再通過臨床驗證。最後到fda批准，這是一個非常漫長的過程。
成功機率是是多少呢？
是萬分之一，就是一萬個化合物中只有一個最後能變成可以銷售的藥物，而這一個藥物未必在市場上大賣，大概是5個批准藥物中有1個是暢銷品，就像電影產業，90%電影票房銷量不好，10%的電影才能夠很賣座，藥物也一樣，甚至是一個更低的機率。
所以整個研發、生產製造過程動轍十幾年甚至更長，還要投入大量經費，有說十億美元，也有說幾十億美元才能研製出一個真正能賺錢、好賣的藥，算上失敗機率，最後利潤率高似乎也正常。
這種情況下，製藥公司從經濟發展視角看，希望把前期風險極高的部分儘可能甩給別人去做。比如一萬個化合物篩選這事，耗費 3 - 5 年時間，要做眾多測試且涉及諸多領域，一個製藥公司不可能把幾十個學科的博士全招進來，組建幾百甚至幾千人的研發團隊，人吃馬喂的，開銷大且效率低。對大的製藥公司而言，要把新藥發現這部分儘可能拿出去跟別人合作，比如跟美國的 NIH（國家衛生研究院）、各大學，或者跟印度、中國的一些高校及科研機構進行合作。
在這個過程中其實對大家都有很大好處。首先，美國的國家研究院、國立研究院以及大學都是拿著政府的錢，也就是納稅人的錢，養著一幫人搞基礎研究，研究化合物對某種藥性處於科學研究第一線，這些人進行大通量篩選或建立各種化合物庫，最後從1000個中間篩選出 200 個，或者到只剩5個的時候，製藥公司再介入。
此時，製藥公司的商業模式是鼓勵大學教授們經過科研找到這些化合物後申請專利，就是找到了 250 個化合物，或者最後到了5個化合物時申請專利，教授不可能把藥物生產出來，因為真正生產需要龐大的生產體系，那是工業化的東西。所以教授們成立了成千上萬的美國新興製藥公司和生物製藥公司，很多城市附近都有大量這類公司，專門做前期的藥物發現和臨床之前的有效性判斷。一旦到了從 250 個到5個化合物的轉變時期，大製藥公司就進來了。教授們申請專利後，再把專利權賣給或轉售給大的製藥公司，大製藥公司拿到後進行臨床試驗。
臨床實驗在那做？
通常會選擇在費用相對便宜的地方進行，因為在美國做臨床實驗費用不低，動轍幾千萬美元以上找一個人，若需要 100 人或 1000 人，成本就很高。所以他們希望把臨床實驗部分進一步外包，最後當藥物獲得 FDA 批準可以上市時，又會涉及到工業化標準生產。
整個新藥研發及製藥業環節被分成若幹個階段，這就是製藥公司有外包動力的原因，讓不同的人去做不同的事。從整個研發投資角度看，利潤率是下降的，風險是提高的。從 90 年代到現在，資本投資回報率都是日益下降的。因為要研究一萬個化合物，最後只有一個能被批准，且這一個中只有 20%的可能性大賣或賣得不錯，平攤下來投入資金和回報差距越來越大，特別是到了生物製藥時代，動轍上千億、上百億的數量級做研發篩選，難度極大，需要招成千上萬的博士、大量技術裝置和很多人來做，研發成本直線上升。
要把研發成本降下來，辦法就是通過外包，這就是新藥研發的國際化。
比如在西方，在美國發現新藥的成本包括海量篩選、高通量篩選、建立和篩選評價化合物庫、有效性判斷及一系列中間過程，大概是 1 到 2 億美元，而在印度這樣的國家只需 1000 萬美元。在中國目前沒有查到相關資料，估計與印度差不了太多，也許比印度高一些。
總的來說，新藥前期發現的四個過程，包括確定目標、進行海量篩選化合物、確定化學結構和藥效之間的構效關係以及進行臨床前的準備工作，這四個過程可以大致拆分成四個工作包，讓不同的國家做不同的事，既可以全部外包給印度或中國，也可以根據不同國家的優勢進行分配。
比如中國的醫學院人數多、裝置好，可以讓其專門做靶心的發現；印度仿製能力強，可以讓其做化合物的判斷等。四個任務包拆分成不同部分，發給不同國家的不同研究所或大學。這被稱為 CRO模式（合作研究對口單位），通過這種方式將工作全部外包，製藥公司能節省 90%以上的資金，風險也小很多，因為那些大學等研究機構的人是由各國的納稅者養著，而不是由製藥公司養，省事很多。
在新藥發現後的發展階段，又可分為五個階段。首先要測試其安全性，接著進行人體實驗一、人體實驗二、人體實驗三，最後還有一個最後的實驗階段。在西方進行臨床試驗成本很高，達 3 到 5 億美元，而在印度只需 2000 萬美元，僅為西方的 1/10 或 1/20，所以自然要進行外包。
國際製藥業的大外包如今已成為未來發展的必然趨勢。越是進行生物製藥，在十的六十次方的化學空間中篩選可能性，就越必須外包，否則沒有一個公司，即使是巨無霸公司也無法承擔如此高的研發費用。因為發現新藥就如同在天文數字中探索，成本極高。所以在生物製藥時代，特別是 2005 年出現了一個關鍵趨勢，國際製藥巨頭將研發階段、藥物發現、開發階段以及生產製造階段的所有重要工作紛紛發包出去，以最大限度降低成本。他們只需要設計、出思路，而所有的苦活、累活、髒活都可以讓中國或印度去幹，包括生產製造也可外包。
這就是新藥研發國際化的總體趨勢。 (揚靈靈)