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一文讀懂2025諾貝爾醫學獎的緣起、人物、故事、原則、價值和前景
74歲的日本科學家坂口誌文在實驗室接到諾獎委員會電話時非常吃驚，他原以為要等到研究具備更成熟臨床應用後才可能獲獎。這個等待了30年的認可，終於在這個秋天到來。
2025年諾貝爾生醫獎得主6日於瑞典斯德哥爾摩揭曉，圖片來源：美聯社
2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予了兩位美國科學家和一位日本科學家：瑪麗·E·布倫科(Mary E. Brunkow) 、弗雷德·拉姆斯德爾(Fred Ramsdell) 、坂口志文(Shimon Sakaguchi) 。三人平分獎金，但從官方公佈的排序上，日本科學家排名最後，但這次諾獎的故事卻是一個倒敘，要從坂口志文講起。
作者繪製
01
緣起
起步之路：
坂口誌文研究與他喜歡哲學密不可分
坂口誌文從小就是優等生，曾經夢想成為一名畫家，也曾沉迷於文學作品，當然，在科學方面也有很好的成績。 後在父母的嘮叨和鼓勵下攻讀醫學，說這樣就能更容易找到工作。坂口做出了妥協，但他仍然想著要是去了京都大學精神病學系，他還可以繼續做存在主義分析哲學，畢業後再做一名精神科醫生。然而，當他真的進入京都大學醫學部後，他對自然科學的興趣日益濃厚。 1977年，他自京大醫學研究所輟學，進入愛知縣癌症中心，正是那段時間，他對自體免疫疾病產生了興趣。
「當血管受傷時，它會流血並需要在那裡變硬，但如果它在血管中變硬，它就會生病。 我隱約以為，凝固與不凝固的二分法背後，隱藏著一個生物學奧秘。免疫力不攻擊自己的身體，而是有巧妙的機制來攻擊入侵的病原體。存在一種二分法，因為它調和了對'自我'和'非自我回憶的分裂。
坂口志文夫婦2004年在美國合影，圖片來源：網絡
回到京都大學後，他前往美國留學，從一個研究機構轉到另一個研究機構，包括史丹佛大學和加州大學。回國後，他繼續研究工作。這段期間，他的妻子一直活躍在同一實驗室。直到1995年，他在英國科學期刊上發表的一篇長達15年研究的論文成果：發現了一類全新的、能防止自體免疫疾病的T細胞。這項成果發布可謂“逆流而上”，因為在1990年代，科學界普遍認為免疫耐受性僅透過胸腺中的「中樞耐受」機制實現。
調節性T細胞（Treg細胞）藝術創作圖，©諾貝爾生理學或醫學委員會
02
開端
顛覆性發現：
免疫系統中神秘的“調解員”
我們人體的免疫系統就像永不止息的軍隊一樣，持續保護我們免受成千上萬種試圖入侵我們身體的微生物侵害。沒有免疫系統，我們無法生存。免疫系統的奇蹟在於它能辨識病原體，並將其與自身細胞區分開來。有些病原體會偽裝成人類細胞的模樣，以躲避免疫系統的攻擊。那麼，免疫系統如何準確分辨敵我，做到既不放過敵人，也不誤傷自己人呢？
這個謎題我們將在文章的第六章節來詳細解答。
在坂口誌文做出發現之前，科學界普遍認為免疫耐受主要依賴「中樞耐受」過程——在胸腺內清除可能攻擊自身組織的免疫細胞。然而，坂口志文透過精細的實驗發現，即便經過中樞耐受過程，仍有一部分具有潛在攻擊性的T細胞會進入周邊組織。
圖：啟發坂口誌文靈感的實驗©諾貝爾生理學或醫學委員會
【圖註說明】Newborn：新生小鼠；Sick: 發病（出現自體免疫疾病）；Healthy donor: 健康捐贈者小鼠；Mature T cells: 成熟T細胞；Healthy: 保持健康。
實驗過程：
新生期胸腺切除→ 免疫系統過度活躍→ 小鼠發病。這表明生命早期胸腺的功能對建立正常的免疫平衡至關重要。
如果坂口誌文給這些小鼠注射來自其他健康小鼠的成熟T細胞，它們就能免受自體免疫疾病的侵害。這直接證明，胸腺產生的某種成熟T細胞具有抑制自體免疫的功能。
這個實驗證明，胸腺在生命早期產生的某種成熟T細胞對於維持免疫平衡、防止自體免疫至關重要。這項發現最終引領了調節性T細胞的鑑定。
03
發展
孤獨探索：
與主流觀點背道而馳的科學之旅
坂口志文的發現並非一帆風順。在1980年代，免疫學界對「抑制性T細胞」的概念持懷疑態度。
當時少數研究結論誇大，且部分證據被證明不可靠，整個假說因此被學界廣泛否定，這一研究方向幾乎被放棄。
與主流觀點相反，坂口誌文並未放棄。他受到矛盾實驗的啟發：研究者切除新生小鼠的胸腺，以為老鼠會缺乏T細胞、免疫反應減弱。
但如果在出生後第3天進行切除，免疫系統會失控，小鼠隨後出現多種自體免疫疾病。
為進一步理解此現象，20世紀80年代初，坂口誌文從遺傳背景相同的小鼠中分離成熟的T細胞並回輸給無胸腺小鼠。
結果非常有趣：似乎存在一些T細胞能夠保護這些小鼠免於自體免疫疾病。
這些結果讓他確信：免疫系統一定存在某種「調解員」 的角色，能讓其他T細胞冷靜下來，保持克制不攻擊自身。
學界評估坂口誌文治學嚴謹，不輕易發表數據，內容精準且反覆進行關鍵研究才會拿出來。這項研究前後花了十多年時間，直到1995年才向世界介紹了一個全新的T細胞類別－調節性T細胞（Treg）。這是一項關鍵性突破，首次辨識出一個具有免疫抑制功能的T細胞亞群－調節性T細胞，它們能監測其他免疫細胞，確保免疫系統耐受自身組織，進而防禦自體免疫疾病的發生。
圖：坂口誌文定義了調節性T細胞 ©諾貝爾生理學或醫學委員會
坂口誌文透過在使用缺乏T細胞的小鼠身上進行實驗證明，表面帶有CD25的T細胞能夠防禦自體免疫疾病。
在缺乏T細胞的小鼠實驗中，他發現：如果給這些小鼠注入攜帶CD4的T細胞，但同時移除所有攜帶CD25的細胞，小鼠就會發展出嚴重的自體免疫疾病。
如果在註入CD4+T細胞時，也加入攜帶CD25的細胞，小鼠則能保持健康。
這項減一增的對比實驗證明，CD4+CD25+T細胞是一類具有免疫抑制功能的調節性T細胞（Treg），它們對維持身體免疫平衡、預防自體免疫至關重要。這項在1995年首次報導的劃時代研究，奠定了調節性T細胞領域的基礎。
04
遞進
科學接力：
發現Foxp3基因與免疫耐受的分子密碼
坂口誌文發現調節性T細胞後，許多研究者對它的存在仍持懷疑態度──他們希望看到更多確鑿的證據。
時間快轉到20世紀90年代，瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾登場了。
不對，率先登場的其實是，又是另一隻小鼠！對，小鼠才是今年諾獎的主角。正式介紹一下，多鱗屑小鼠(scurfy小鼠)。
這種品系的雄性小鼠在出生後幾天內，就會開始出現一種致命的全身性自體免疫疾病。它們的免疫系統如同失控的軍隊，開始瘋狂攻擊自身的各種器官和組織，導致皮膚損傷（因此得名「多鱗屑」）、貧血、肝脾腫大，通常在出生後3到4周內死亡。科學家注意到，這種疾病似乎與X染色體有關，因為雄性小鼠（只有一條X染色體）病情極為嚴重，而雌性（有兩條X染色體）症狀輕微或正常，這為後來的基因定位提供了重要線索。
自從19世紀40年代發現它，scurfy小鼠對於研究者而言，始終是一個令人困惑的謎題。直到這個謎題，遇到了瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾。
圖片來源：諾獎官網
瑪麗·E·布倫科是一位心思縝密的美國遺傳學家。她於1991年在普林斯頓大學獲得遺傳學博士學位，專注於人類遺傳疾病和骨骼發育異常的分子機制。她的研究背景讓她對基因與表現型之間的複雜關係有著深刻的理解。
圖片來源：TED官網
弗雷德·拉姆斯德爾是一位經驗豐富的美國免疫學家。他於1987年在加州大學洛杉磯分校獲得微生物學和免疫學博士學位，隨後在美國國立衛生研究院從事博士後研究。他的職業生涯此後在多所生物技術公司中延續，致力於T細胞活化和耐受性研究，對免疫系統的實際運作有著豐富的認知。
這樣一對兼具基礎研究與轉化視野的搭檔，在面對scurfy小鼠這個古老謎題時，會碰撞出怎樣的火花呢？
他們的研究過程如同一場精彩的刑偵過程：他們利用經典的定位克隆技術，他們像繪製犯罪地圖一樣，將導致疾病的突變範圍，一步步縮小到X染色體上一段大約50萬鹼基對的區域內。繼續排查，找到大約20個基因候選者，再透過逐一測序和比對，他們最終將目標鎖定在一個當時資料庫中並無記載的新基因上。請注意時間，那時候基因測試技術才是初始階段，不能拿今天的先進程度對比當年的艱辛困難。
他們發現，scurfy小鼠的這個基因發生了兩鹼基的插入突變，導致閱讀框移位並產生一個提前出現的終止密碼子，從而合成了一個殘缺且無功能的蛋白質。由於其編碼的蛋白質結構與已知的「叉頭/翼狀螺旋」轉錄因子家族同源，他們將其命名為Foxp3 。
為了給予最後一擊，他們進行了「遺傳救援」實驗：培育出攜帶正常Foxp3基因的基因轉殖小鼠，再讓其與scurfy小鼠交配。結果令人振奮——導入的正常Foxp3基因，成功挽救了雄性scurfy小鼠，使它們免於自體免疫疾病的厄運。這項實驗鐵證如山，證明了Foxp3突變就是致病的唯一原因。
布倫科和拉姆斯德爾沒有止步於小鼠模型。他們與全球的臨床團隊合作，將目光投向人類。很快地他們便發現，在人類身上，FOXP3基因的突變會導致一種名為IPEX症候群的嚴重自體免疫疾病。 IPEX是「免疫失調、多內分泌腺病、腸道疾病、X－連鎖」的英文縮寫，這種疾病與scurfy小鼠的表型驚人地相似，患兒在生命早期就會出現嚴重的糖尿病、甲狀腺問題、致命的腸道炎症，通常活不過嬰兒期。
這項發現至關重要，它將一個小鼠的罕見突變與人類的致命疾病直接聯繫起來，證明了Foxp3基因在維持免疫耐受性方面的作用機制，也凸顯了這項基礎研究的巨大臨床價值。
圖：布倫科和拉姆斯德爾發現多鱗屑小鼠突變©諾貝爾生理學或醫學委員會
多鱗屑小鼠（scurfy mouse）：一種X連鎖遺傳突變小鼠模型，因Foxp3基因突變導致調節性T細胞功能缺失，引發致命的淋巴細胞增殖性疾病，模擬了人類的IPEX症候群。
布倫科（Brunkow）和拉姆斯德爾（Ramsdell）成功縮小了突變區域的定位，並確定該突變位於Foxp3基因中。這項發現揭示了Foxp3基因是調節性T細胞的核心調控因子，為理解自體免疫疾病和開發免疫療法奠定了關鍵基礎。
05
閉環
科學結論：
Foxp3基因正是「調節性T細胞」的主控開關
布倫科和拉姆斯德爾的這項突破，遠不止是找到一個致病的基因那麼簡單，它揭示了調節性T細胞發育和功能的主控開關。後續研究中，也就是2003年，坂口誌文實驗證實，Foxp3正是調節他在1995年發現的CD4+CD25+調節性T細胞的關鍵基因。
它為理解自體免疫提供了全新的遺傳和分子視角。在此之前，免疫耐受的機制大多停留在細胞層面，而Foxp3的發現將其提升到了基因和轉錄調控的精確高度。
至此，三位科學家，坂口誌文、布倫科與拉姆斯德爾，完成了科學研究的一個閉環。我們再來回顧一下：
2025年諾貝爾生醫獎三位得主，圖片來源：自然雜誌官網
1.1995年，坂口誌文的開創性研究
挑戰了當時認為免疫耐受性僅透過胸腺內「中樞耐受」完成的傳統觀點。
發現了一類全新的、能夠保護身體免受自體免疫疾病侵襲的免疫細胞。
2.2001年，布倫科與拉姆斯德爾的基因突破
在易患自體免疫疾病的「多鱗屑小鼠」中，成功定位了名為Foxp3 的突變基因。
證明人類對應基因的突變會導致嚴重自體免疫疾病IPEX症候群。
3.2003年，三位科學家的融合結論
坂口誌文完成關鍵連結：證明Foxp3基因控制他於1995年發現的細胞的發育。
這些細胞被明確定義為調節性T細胞，負責監控免疫細胞並確保它們耐受自身組織。
06
解謎
免疫平衡藝術：
防禦外敵而不傷害自身的奧秘
現在，我們來回答文章第二章節提出的謎題，人體免疫系統如何準確分辨敵我，做到既不放過敵人，也不誤傷自己人呢？
我們的免疫系統擁有一套精密的雙重保險：
第一重（中樞免疫耐受）：胸腺好比“中央軍校”，每個T細胞都必須在這裡學習識別敵我，那些表現出對自身組織有過度攻擊傾向的都會被勒令清除。
第二重（外周免疫耐受）：同時，“中央軍校”也專門培養出一類出生就佩戴著CD4和CD25分子“徽章”的調節性T細胞，它們的職責就是時刻監控那些“逃兵”，維持著免疫系統的秩序與和平。
圖：調節性T 細胞如何保護我們©諾貝爾生理學或醫學委員會
免疫細胞即我們最熟知的白血球，主要包括T細胞、B細胞和各種吞噬細胞等，其中T細胞的角色相當關鍵。
我們先來了解T細胞。 T細胞種類很多，常見的包括殺傷性T細胞、輔助性T細胞和調節性T細胞等類型。殺傷性T細胞產生毒劑來殺死其標靶。輔助性T細胞刺激B細胞產生針對標靶的抗體，並刺激殺傷性T細胞變得活躍。調節性T細胞抑制免疫反應，控制系統以防止過度活躍。所有T細胞都在心臟頂部的胸腺中成熟，並通過血管和淋巴管運輸到全身，大多數駐留在淋巴結中，等待被激活以對危險做出反應。當偵測到威脅時，T細胞會繁殖成一支T細胞大軍，追捕並殺死威脅細胞。
在免疫系統中，輔助性T細胞不斷巡邏全身，一旦發現入侵微生物，會警示其他免疫細胞共同發動攻擊；殺傷性T細胞則負責清除被病毒或其他病原體感染的細胞，以及腫瘤細胞。其中的調節性T細胞已被公認為免疫穩態的核心調控者，持續監控其他免疫細胞的活性，確保免疫反應精準且適度，避免誤傷正常組織。
那為什麼會誤傷自己呢？原來，所有T細胞表面都有特殊的T細胞受體，T細胞受體的特殊之處在於它們像拼圖一樣，每個受體的形狀都不同，由許多基因隨機組合而成。理論上，人體可以製造超過一千兆種不同的T細胞受體。
這群數量龐大、形狀各異的T細胞可以確保在被不同微生物入侵時，總是有一些T細胞受體能夠進行準確辨識。
但機體在製造如此多樣的T細胞受體的同時，也不可避免地會產生能辨識自身組織成分的T細胞受體。調節性T細胞要來發揮調控作用了，否則免疫系統可能會失控，導致嚴重的自體免疫疾病。
這下終於明白了吧！既不放過敵人，也不誤傷自己的「二分法」了吧，講究一個平衡調和，這是不是有點哲學的味道呢！
圖：調節性T細胞（Tregs）醫學應用©諾貝爾生理學或醫學委員會
07
破局
未來前景：
從基礎科學到醫學革命的轉化之路
這場跨越30年的科學接力，不僅揭示了免疫系統的內在機制，更點燃了人類攻克自體免疫疾病的希望之光。調節性T細胞（Tregs）具有巨大臨床潛力，但其治療應用仍在早期階段。截至目前，已有200 多項臨床試驗涉及Tregs，研究目標包括氣喘、發炎性腸道疾病、皮膚疾病，以及器官移植和癌症的治療。
自體免疫疾病的「免疫校準」：透過增強Treg功能，使用低劑量白介素-2（IL-2），讓重度特異性皮膚炎患者，如紅斑性狼瘡等患者的症狀緩解率大大提高。此外，針對Ⅰ型糖尿病、類風濕性關節炎等疾病的Tregs相關療法也正在探索中。
器官移植的「免疫和解」：目前器官移植患者需要終身服用免疫抑制劑，副作用龐大。新想法是從患者體內提取Tregs，在體外進行“擴軍”或“特訓”，然後回輸到體內，從而調節免疫反應，促使機體接受移植器官。
癌症治療的「破壁行動」：研究的核心是如何只「關閉」腫瘤內部或周邊的Tregs。因為系統性地清除全身的Tregs會引發自體免疫疾病，科學家正在研究如何「策反」 這些Treg 細胞，讓免疫系統重新攻擊腫瘤。最新的研究技術已經發表，能做到精準辨識並耗盡腫瘤內的Tregs。
坂口志文獲得諾獎後，透過媒體表示，在日本針對已進入癌組織的調節性T細胞的抗體藥物的臨床試驗已於2022年開始。幾家製藥公司正在海外開發。 「目前，大約30% 的人使用癌症免疫療法藥物有效，但透過結合具有不同效果的各種治療方法，我們希望在不久的將來治愈50%～60% 的人。」他還說，「免疫反應不太強也不太弱，如果我們能用調節性T細胞輕鬆提升或降低免疫系統，並將其應用於癌症和過敏的治療，這將是一種理想的醫學方法。
08
尾聲
仍有未解：
前方還有未攻克的謎題
毫無疑問，中國科研團隊在Treg調節性T細胞（Treg）的前沿應用方面，也有多項令人矚目的前沿成果，涵蓋了從新細胞亞群的發現、創新治療技術的開發，到針對重大難治性疾病的臨床探索等多個方向。此文不作列舉。
當然，前方還有未攻克的謎題。例如，調節型T細胞也可能失準，許多癌症之所以持續發展，就是因為癌細胞發展出矇騙調節型T細胞的方式，使得調節型T細胞阻止殺傷性T細胞對癌細胞的攻擊。 為何如此？ 目前還未有準確答案。
對科學家來說，有問題就是新方向，也許，未來的諾獎將迎來一個更巨大的進步！(蝌蚪五線譜)