2025年10月，當諾貝爾生理學或醫學獎的聚光燈打在瑪麗·布朗科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）身上時，整個科學界為之沸騰。他們揭開了人體免疫系統“維和部隊”——調節性T細胞（Tregs）的神秘面紗，為攻克癌症、自身免疫性疾病（如紅斑狼瘡、類風濕關節炎）帶來了革命性的曙光。然而，當媒體深挖這兩位科學家的履歷時，一個塵封的名字浮出水面——達爾文分子公司（Darwin Molecular）這是一家早已消失在商業併購浪潮中的“無名”公司，一個在90年代由微軟聯合創始人比爾·蓋茲和保羅·艾倫共同投資的“ scrappy biotech startup”（破破爛爛的生物技術創業公司）。這也是一個關於耐心資本、科學遠見和長期主義的傳奇故事——一項足以改變世界的偉大發現，但其種子往往播撒在最意想不到的土壤裡。今天，就讓我們穿越30年的時光，回到那個激動人心的起點，探尋這家被遺忘的公司，如何造就了兩位諾貝爾獎得主。01 “人類登月計畫”咱們的故事要從上世紀90年代初講起。那是一個技術爆炸的年代，個人電腦革命正如火如荼，網際網路的晨曦微露。而在生命科學領域，一項同樣雄心勃勃的“登月計畫”正在啟動——人類基因組計畫。它的目標是繪製出包含30億個鹼基對的人類DNA圖譜，解開生命的終極密碼。當時，像要從浩如煙海的DNA中“釣”出一個特定的基因，無異於大海撈針。一位名叫李·胡德（Lee Hood）的傳奇生物學家，預見到了基因技術的商業化前景。他不僅是自動DNA測序儀的發明者之一，更被譽為“系統生物學之父”。1992年，胡德創立了達爾文分子(Darwin Molecular)，顯然，公司名字是為了致敬偉大的進化論奠基人達爾文(Charles Darwin)，也寓意著通過“自然選擇”的法則，篩選出導致疾病的關鍵基因。這是一個在當時聽起來近乎瘋狂的想法。胡德在多年後回憶道，“我們創業的時候，根本沒有完整的人類基因組圖譜可以參考，我們必須從零開始，外界充滿了巨大的懷疑。”然而，這個瘋狂的想法吸引了兩位同樣瘋狂的企業家——比爾·蓋茲和保羅·艾倫。彼時，微軟帝國如日中天，蓋茲和艾倫的財富與聲望達到了頂峰。他們相信，資訊技術與生物技術的結合將是下一個引爆點，因為DNA本質上就是一種生命的程式碼，而解讀這段程式碼，將是人類歷史上最偉大的資訊處理工程。於是，他們以個人名義，向這家位於西雅圖郊區、名不見經傳的創業公司注入了資金。這筆投資為滿受外界質疑的達爾文公司提供了寶貴的信譽和資源，讓它得以在當時成功率極低的生物科技市場中堅持下來。02 夢想家的實驗室1994年，也就是2年之後，兩位年輕的科學家加入了達爾文公司，他們正是31年後諾貝爾獎的主角——瑪麗·布朗科(Mary Brunkow)和弗雷德·拉姆斯德爾(Fred Ramsdell)布朗科是一位剛剛獲得博士學位的遺傳學家，她放棄了在學術界穩步晉陞的坦途，選擇了一家前途未卜的創業公司，而吸引她的，是這裡獨特的文化氛圍。布朗科在獲獎後感嘆道，“那是一個非常激動人心的時期，在這個小小的創業公司裡，我們被賦予了嘗試不同事物的自由。”拉姆斯德爾則是一位免疫學專家，他的細胞生物學知識恰好與布朗科的遺傳學背景形成了完美的互補。這兩人組成了一個強大的搭檔，要解決的醫學難題是：在小鼠身上發現導致致命自身免疫性疾病的基因。我們知道，患自身免疫性疾病的小鼠，其免疫系統會瘋狂攻擊自身組織和器官，導致迅速死亡——而這與人類世界中折磨著數千萬人的紅斑狼瘡、類風濕關節炎等疾病的發病機制極為相似。在那個沒有CRISPR基因編輯技術、沒有高通量測序的年代，他們的研究堪稱“手工作坊”式的苦工。布朗科的團隊通過一代又一代地繁育小鼠，像偵探一樣在複雜的DNA序列中排查，最終鎖定了一個導致免疫系統“叛變”的罪魁禍首——一個被他們命名為FOXP3的基因。與此同時，拉姆斯德爾的團隊則在細胞層面解剖這個謎題。他們發現，FOXP3基因並非普通基因，它是一個“總司令”，專門負責調控一種特殊的免疫細胞。這種細胞，就是後來聞名於世的調節性T細胞(Tregs，或者regulatory T cells)。為了讓大家更好地理解這項發現的偉大之處，我們不妨做一個比喻。我們的免疫系統，就像一個國家訓練有素、戰鬥力極強的軍隊。它的職責是識別並消滅外來入侵者（如病毒、細菌）。但任何一支強大的軍隊都有可能“擦槍走火”，錯誤地攻擊自己的平民（即身體的正常細胞）。當這種情況發生時，自身免疫性疾病就爆發了。那麼，如何防止軍隊“叛變”呢？答案是需要一支“和平警察”或“安全部隊”。拉姆斯德爾和布朗科發現的調節性T細胞，扮演的正是這個“和平警察”的角色。而FOXP3基因，就是任命和指揮這支“和平警察”的最高指令。當FOXP3基因正常工作時，它會“啟動”調節性T細胞，從而維持免疫系統的平衡。當FOXP3基因發生突變時，免疫“軍隊”就會失控，敵我不分，最終摧毀身體。他們的研究，與日本免疫學家阪口志文（Shimon Sakaguchi，本屆諾獎的第三位分享者）的獨立發現形成了完美的閉環。三位科學家的工作共同證實：FOXP3是調節性T細胞的“身份證”，而調節性T細胞是免疫系統的“安全衛士”。這一發現，為理解和治療自身免疫性疾病打開了一扇全新的大門。03 公司的終局與科學的永生看到這裡，你可能會想：比爾·蓋茲和保羅·艾倫眼光真好，投資的公司做出了如此具有開創性的工作，公司現在肯定賺得盆滿缽滿了吧。而事實是——這家達爾文公司，消，失，了……而這，恰恰是這個故事最發人深省的地方：在殘酷的商業世界裡，科學的突破並不總能立即轉化為商業的成功。1996年，達爾文公司被英國的Chiroscience集團收購。幾年後，又經歷了一次合併。最終在2004年，其位於華盛頓州的研究和開發業務徹底關門了，而布朗科和拉姆斯德爾等核心科學家也相繼離開。從商業角度看，達爾文公司“失敗”了，它沒有成為像基因泰克那樣的行業巨頭，甚至沒有活到自己的研究成果被完全理解的那一天。但科學的火種並未因此熄滅。布朗科加入了導師李·胡德創立的系統生物學研究所（ISB），繼續在科研道路上深耕。拉姆斯德爾則走上了“科學創業”的道路，他聯合創辦了索諾瑪生物治療公司（Sonoma Biotherapeutics），致力於將當年關於調節性T細胞的發現，轉化為能夠治病救人的藥物。如今，這家公司已成為開發Tregs療法的全球領軍者。達爾文公司的軌跡說明：一個企業的生命周期是有限的，但它所創造的知識和培養的人才，其影響力可以是無限的。在可見的未來，達爾文公司的遺產會以超乎想像的方式改變世界：因為有了FOXP3和Tregs的發現，在細胞療法領域，科學家們正在嘗試：“擴充”維和部隊：提取患者體內的Tregs，在體外大量擴增後輸回體內，用於治療1型糖尿病、克羅恩病等自身免疫疾病。“改造”維和部隊：通過基因工程技術，創造出“超級Tregs”，更精準地去抑制免疫系統的“暴亂”，甚至用於抑製器官移植後的排斥反應。這會給千萬患者帶來康復的福音。“我仍然願意繼續那個項目，因為那真的是一段很棒的時光，我們擁有一個很棒的團隊，”布朗科在獲獎後的慶典上動情地說，“我們知道我們正在這個領域做一些非常重要的事情。”正是這種純粹的、對科學重要性的認知，支撐著他們走過了漫長的歲月，最終迎來了遲到的桂冠。這也不得不感謝比爾·蓋茲和保羅·艾倫當年的投資，它催化了一項可能影響全人類健康的根本性發現。這為當今的科技領袖和投資者提供了一個範本：支援那些短期內看不到回報，但可能在未來產生巨大價值的基礎科學研究，是推動社會進步的最高形式的“慈善”。由微軟等科技巨頭創造的財富和人才，大量溢出並投入到生命科學等前沿領域，形成了獨特的“科技+生物”創新生態，也在提高“達爾文公司”孕育的機率。04 30年前的種子回顧這個跨越30年的故事，我們的啟發是：1，擁抱“草根創新”：真正的顛覆性創新，往往誕生於不被主流看好的“邊緣地帶”，誕生於那些敢於挑戰現有範式、擁有高度自由的“草根”團隊中。2，尊重科學的時間線：深度科技的發展，需要以十年甚至更長的時間為單位來衡量。無論是作為創業者還是投資者，都必須擁有超越短期財務報表的耐心和遠見。3，重新定義“成功”與“失敗”：一個公司的商業成敗，並不能完全定義它的價值。達爾文公司雖然消失了，但它產生的知識、培養的人才，以及為整個行業點燃的星星之火，才是其最寶貴的遺產。4，站在交叉點上思考：21世紀最偉大的機會，將出現在不同領域的交叉地帶。蓋茲和艾倫用電腦科學的視角看待生命科學，最終捕獲了未來的脈搏。其實每個人都應該思考，如何將自己的專業與看似不相關的領域結合，創造出新的價值。那顆30年前不經意間埋下的種子，如今已長成參天大樹，將庇蔭著無數仍在與疾病抗爭的生命。這，或許就是對科學探索精神最好的禮讚！願我們當下能播撒更多的種子。 (TOP創新區研究院)

一年一度的諾貝爾獎又來了。2025年10月6日，因在防止免疫系統傷害身體的外周免疫耐受方面的突破性發現，瑪麗·布倫科（Mary.E.Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）共同獲得了2025年諾貝爾生理學或醫學獎。該獎項獎金為1100萬瑞典克朗（約人民幣834萬元），由三人共享。圖源/諾貝爾獎官網「他們的發現對我們了解人體免疫系統如何運作，以及為什麼我們不會患上嚴重的自身免疫性疾病起到了決定性作用。」諾貝爾委員會主席Olle Kämpe在新聞發布中評論。三位免疫學家的研究工作揭示了免疫系統如何避免「誤傷」自身組織，他們成功識別了在免疫系統中的「安全衛士」——調節性T細胞，這些細胞能有效阻止免疫系統對機體自身造成傷害。由此，一個新的研究領域崛起，人類不僅解開了自體免疫疾病的成因謎團，也催生了許多進入臨床試驗的創新療法。神奇的調節性T細胞每天，數千種不同微生物試圖入侵人類身體，它們形態各異，有的甚至會偽裝得近似人體細胞。那麼，人體免疫系統如何決定對這些入侵者是攻擊，還是防禦？2025年的三位得獎者首先確定了免疫系統的「安全衛士」調節性T細胞，進而揭示了其在防止免疫細胞攻擊人體自身的作用。來自日本大阪大學（Osaka University）免疫學前沿研究中心的坂口志文教授，在1995年做出了第一個關鍵發現。當時，許多研究人員確信，免疫耐受主要發生在胸腺，透過消除對自身有強烈反應的中樞耐受性而發展起來。坂口誌文則顯示免疫系統更加複雜。他發現在外周，即胸腺之外的環境存在一類特殊T細胞，能夠制約免疫反應，防止自體免疫疾病的發生。2001年，任職於美國西雅圖系統生物學研究所的瑪麗·布倫科和任職於美國舊金山索諾瑪生物治療公司的弗雷德·拉姆斯德爾取得了另一項關鍵發現，他們解釋了為何一種特定的小鼠品系（scurfy）特別容易患自身免疫性疾病。這兩位醫學獎得主繼而發現，這些小鼠體內一個被他們命名為Foxp3的基因發生了突變。他們也證明，該基因在人類中的對應基因發生突變，會導致一種嚴重的自體免疫疾病—IPEX。兩年後，坂口誌文將這些發現連結起來，證明了Foxp3基因支配著他在1995年發現的細胞的發育。這些細胞就是調節性T細胞，監測其他免疫細胞，並確保人體的免疫系統能容忍自己的組織。獲得者的發現開啟了周邊耐受領域，刺激了癌症和自體免疫疾病的藥物治療的發展。這也可能導致移植更成功。其中幾種治療方法目前正在進行臨床試驗。三位研究者的發現，不僅使調節性T細胞成為現代免疫學的核心概念之一，也大大拓展了醫學界對自體免疫疾病、器官移植、癌症免疫治療等的新一輪研究。獎項源起“如果此事可行，將會取得很多預想不到的結果。”這是1890年，瑞典化學家阿爾弗雷德·諾貝爾給一位名叫約翰森的年輕的科學家的信中的一句話，也是由此他提出建立諾貝爾生理學或醫學獎。當年，阿爾弗雷德·諾貝爾資助了約翰森的研究，並提供巴黎塞夫蘭實驗室讓他進行6個月的輸血試驗，這是諾貝爾非常感興趣的一項新技術。經過這件事，阿爾弗雷德·諾貝爾認識到醫學試驗和研究的重要性。他拿出5萬克朗，捐給建立在卡羅琳醫學院的羅琳娜·諾貝爾基金，專門用於醫學研究、發表研究成果報告、各科室試驗等。圖源/諾貝爾獎官網根據阿爾弗雷德·諾貝爾的遺願，諾貝爾生理學或醫學獎於1895年設立。第一枚諾貝爾生理學或醫學獎章於1901年授予德國生理學家埃米爾·阿道夫·馮·貝林（Emil Adolf von Behring），用於表彰他在血清療法及白喉疫苗等方面所做的貢獻。 1947 年獲獎的美國生物化學家格蒂·科里（Gerty Theresa Cori）是第一位獲得該獎項的女性，她的貢獻在於闡釋了葡萄糖的代謝作用，這對治療糖尿病以及解決眾多醫學問題有重要作用。截至2025年，諾貝爾生理學或醫學獎共頒發116次，有218名男性、14名女性獲獎。最年輕的得獎者31歲，年紀最大的得獎者87歲。儘管諾獎評選委員會的任務是負責選出那些在基礎科學領域作出貢獻的研究者，而不是已作出應用貢獻的人，還是有很多諾貝爾獎表彰的研究，在之後取得了空前的商業化。醫學領域的研究，往往續命一秒值千金，最著名的案例是胰島素。1923年，加拿大科學家弗雷德里克•班廷（Frederick Grant Banting）和約翰•麥克勞德因發現胰島素可以控製糖尿病，獲得該年度諾貝爾生理學或醫學獎。弗雷德里克•班廷時年31歲，是迄今諾貝爾生理學或醫學獎得主中最年輕的獲獎者。他們為胰島素申請了專利，後以每人一美元的象徵性價格，將這價值連城的專利轉讓給了多倫多大學，而多倫多大學隨後又以非排他授權的方式允許禮來公司開展胰島素的大規模生產和銷售。非排他授權的方式也使得更多的製藥公司可以參與胰島素的生產和銷售中，使得全世界更多的糖尿病人受惠。(財經)

74歲的日本科學家坂口誌文在實驗室接到諾獎委員會電話時非常吃驚，他原以為要等到研究具備更成熟臨床應用後才可能獲獎。這個等待了30年的認可，終於在這個秋天到來。2025年諾貝爾生醫獎得主6日於瑞典斯德哥爾摩揭曉，圖片來源：美聯社2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予了兩位美國科學家和一位日本科學家：瑪麗·E·布倫科(Mary E. Brunkow) 、弗雷德·拉姆斯德爾(Fred Ramsdell) 、坂口志文(Shimon Sakaguchi) 。三人平分獎金，但從官方公佈的排序上，日本科學家排名最後，但這次諾獎的故事卻是一個倒敘，要從坂口志文講起。作者繪製01緣起起步之路：坂口誌文研究與他喜歡哲學密不可分坂口誌文從小就是優等生，曾經夢想成為一名畫家，也曾沉迷於文學作品，當然，在科學方面也有很好的成績。 後在父母的嘮叨和鼓勵下攻讀醫學，說這樣就能更容易找到工作。坂口做出了妥協，但他仍然想著要是去了京都大學精神病學系，他還可以繼續做存在主義分析哲學，畢業後再做一名精神科醫生。然而，當他真的進入京都大學醫學部後，他對自然科學的興趣日益濃厚。 1977年，他自京大醫學研究所輟學，進入愛知縣癌症中心，正是那段時間，他對自體免疫疾病產生了興趣。「當血管受傷時，它會流血並需要在那裡變硬，但如果它在血管中變硬，它就會生病。 我隱約以為，凝固與不凝固的二分法背後，隱藏著一個生物學奧秘。免疫力不攻擊自己的身體，而是有巧妙的機制來攻擊入侵的病原體。存在一種二分法，因為它調和了對'自我'和'非自我回憶的分裂。坂口志文夫婦2004年在美國合影，圖片來源：網絡回到京都大學後，他前往美國留學，從一個研究機構轉到另一個研究機構，包括史丹佛大學和加州大學。回國後，他繼續研究工作。這段期間，他的妻子一直活躍在同一實驗室。直到1995年，他在英國科學期刊上發表的一篇長達15年研究的論文成果：發現了一類全新的、能防止自體免疫疾病的T細胞。這項成果發布可謂“逆流而上”，因為在1990年代，科學界普遍認為免疫耐受性僅透過胸腺中的「中樞耐受」機制實現。調節性T細胞（Treg細胞）藝術創作圖，©諾貝爾生理學或醫學委員會02開端顛覆性發現：免疫系統中神秘的“調解員”我們人體的免疫系統就像永不止息的軍隊一樣，持續保護我們免受成千上萬種試圖入侵我們身體的微生物侵害。沒有免疫系統，我們無法生存。免疫系統的奇蹟在於它能辨識病原體，並將其與自身細胞區分開來。有些病原體會偽裝成人類細胞的模樣，以躲避免疫系統的攻擊。那麼，免疫系統如何準確分辨敵我，做到既不放過敵人，也不誤傷自己人呢？這個謎題我們將在文章的第六章節來詳細解答。在坂口誌文做出發現之前，科學界普遍認為免疫耐受主要依賴「中樞耐受」過程——在胸腺內清除可能攻擊自身組織的免疫細胞。然而，坂口志文透過精細的實驗發現，即便經過中樞耐受過程，仍有一部分具有潛在攻擊性的T細胞會進入周邊組織。圖：啟發坂口誌文靈感的實驗©諾貝爾生理學或醫學委員會【圖註說明】Newborn：新生小鼠；Sick: 發病（出現自體免疫疾病）；Healthy donor: 健康捐贈者小鼠；Mature T cells: 成熟T細胞；Healthy: 保持健康。實驗過程：新生期胸腺切除→ 免疫系統過度活躍→ 小鼠發病。這表明生命早期胸腺的功能對建立正常的免疫平衡至關重要。如果坂口誌文給這些小鼠注射來自其他健康小鼠的成熟T細胞，它們就能免受自體免疫疾病的侵害。這直接證明，胸腺產生的某種成熟T細胞具有抑制自體免疫的功能。這個實驗證明，胸腺在生命早期產生的某種成熟T細胞對於維持免疫平衡、防止自體免疫至關重要。這項發現最終引領了調節性T細胞的鑑定。03發展孤獨探索：與主流觀點背道而馳的科學之旅坂口志文的發現並非一帆風順。在1980年代，免疫學界對「抑制性T細胞」的概念持懷疑態度。當時少數研究結論誇大，且部分證據被證明不可靠，整個假說因此被學界廣泛否定，這一研究方向幾乎被放棄。與主流觀點相反，坂口誌文並未放棄。他受到矛盾實驗的啟發：研究者切除新生小鼠的胸腺，以為老鼠會缺乏T細胞、免疫反應減弱。但如果在出生後第3天進行切除，免疫系統會失控，小鼠隨後出現多種自體免疫疾病。為進一步理解此現象，20世紀80年代初，坂口誌文從遺傳背景相同的小鼠中分離成熟的T細胞並回輸給無胸腺小鼠。結果非常有趣：似乎存在一些T細胞能夠保護這些小鼠免於自體免疫疾病。這些結果讓他確信：免疫系統一定存在某種「調解員」 的角色，能讓其他T細胞冷靜下來，保持克制不攻擊自身。學界評估坂口誌文治學嚴謹，不輕易發表數據，內容精準且反覆進行關鍵研究才會拿出來。這項研究前後花了十多年時間，直到1995年才向世界介紹了一個全新的T細胞類別－調節性T細胞（Treg）。這是一項關鍵性突破，首次辨識出一個具有免疫抑制功能的T細胞亞群－調節性T細胞，它們能監測其他免疫細胞，確保免疫系統耐受自身組織，進而防禦自體免疫疾病的發生。圖：坂口誌文定義了調節性T細胞 ©諾貝爾生理學或醫學委員會坂口誌文透過在使用缺乏T細胞的小鼠身上進行實驗證明，表面帶有CD25的T細胞能夠防禦自體免疫疾病。在缺乏T細胞的小鼠實驗中，他發現：如果給這些小鼠注入攜帶CD4的T細胞，但同時移除所有攜帶CD25的細胞，小鼠就會發展出嚴重的自體免疫疾病。如果在註入CD4+T細胞時，也加入攜帶CD25的細胞，小鼠則能保持健康。這項減一增的對比實驗證明，CD4+CD25+T細胞是一類具有免疫抑制功能的調節性T細胞（Treg），它們對維持身體免疫平衡、預防自體免疫至關重要。這項在1995年首次報導的劃時代研究，奠定了調節性T細胞領域的基礎。04遞進科學接力：發現Foxp3基因與免疫耐受的分子密碼坂口誌文發現調節性T細胞後，許多研究者對它的存在仍持懷疑態度──他們希望看到更多確鑿的證據。時間快轉到20世紀90年代，瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾登場了。不對，率先登場的其實是，又是另一隻小鼠！對，小鼠才是今年諾獎的主角。正式介紹一下，多鱗屑小鼠(scurfy小鼠)。這種品系的雄性小鼠在出生後幾天內，就會開始出現一種致命的全身性自體免疫疾病。它們的免疫系統如同失控的軍隊，開始瘋狂攻擊自身的各種器官和組織，導致皮膚損傷（因此得名「多鱗屑」）、貧血、肝脾腫大，通常在出生後3到4周內死亡。科學家注意到，這種疾病似乎與X染色體有關，因為雄性小鼠（只有一條X染色體）病情極為嚴重，而雌性（有兩條X染色體）症狀輕微或正常，這為後來的基因定位提供了重要線索。自從19世紀40年代發現它，scurfy小鼠對於研究者而言，始終是一個令人困惑的謎題。直到這個謎題，遇到了瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾。圖片來源：諾獎官網瑪麗·E·布倫科是一位心思縝密的美國遺傳學家。她於1991年在普林斯頓大學獲得遺傳學博士學位，專注於人類遺傳疾病和骨骼發育異常的分子機制。她的研究背景讓她對基因與表現型之間的複雜關係有著深刻的理解。圖片來源：TED官網弗雷德·拉姆斯德爾是一位經驗豐富的美國免疫學家。他於1987年在加州大學洛杉磯分校獲得微生物學和免疫學博士學位，隨後在美國國立衛生研究院從事博士後研究。他的職業生涯此後在多所生物技術公司中延續，致力於T細胞活化和耐受性研究，對免疫系統的實際運作有著豐富的認知。這樣一對兼具基礎研究與轉化視野的搭檔，在面對scurfy小鼠這個古老謎題時，會碰撞出怎樣的火花呢？他們的研究過程如同一場精彩的刑偵過程：他們利用經典的定位克隆技術，他們像繪製犯罪地圖一樣，將導致疾病的突變範圍，一步步縮小到X染色體上一段大約50萬鹼基對的區域內。繼續排查，找到大約20個基因候選者，再透過逐一測序和比對，他們最終將目標鎖定在一個當時資料庫中並無記載的新基因上。請注意時間，那時候基因測試技術才是初始階段，不能拿今天的先進程度對比當年的艱辛困難。他們發現，scurfy小鼠的這個基因發生了兩鹼基的插入突變，導致閱讀框移位並產生一個提前出現的終止密碼子，從而合成了一個殘缺且無功能的蛋白質。由於其編碼的蛋白質結構與已知的「叉頭/翼狀螺旋」轉錄因子家族同源，他們將其命名為Foxp3 。為了給予最後一擊，他們進行了「遺傳救援」實驗：培育出攜帶正常Foxp3基因的基因轉殖小鼠，再讓其與scurfy小鼠交配。結果令人振奮——導入的正常Foxp3基因，成功挽救了雄性scurfy小鼠，使它們免於自體免疫疾病的厄運。這項實驗鐵證如山，證明了Foxp3突變就是致病的唯一原因。布倫科和拉姆斯德爾沒有止步於小鼠模型。他們與全球的臨床團隊合作，將目光投向人類。很快地他們便發現，在人類身上，FOXP3基因的突變會導致一種名為IPEX症候群的嚴重自體免疫疾病。 IPEX是「免疫失調、多內分泌腺病、腸道疾病、X－連鎖」的英文縮寫，這種疾病與scurfy小鼠的表型驚人地相似，患兒在生命早期就會出現嚴重的糖尿病、甲狀腺問題、致命的腸道炎症，通常活不過嬰兒期。這項發現至關重要，它將一個小鼠的罕見突變與人類的致命疾病直接聯繫起來，證明了Foxp3基因在維持免疫耐受性方面的作用機制，也凸顯了這項基礎研究的巨大臨床價值。圖：布倫科和拉姆斯德爾發現多鱗屑小鼠突變©諾貝爾生理學或醫學委員會多鱗屑小鼠（scurfy mouse）：一種X連鎖遺傳突變小鼠模型，因Foxp3基因突變導致調節性T細胞功能缺失，引發致命的淋巴細胞增殖性疾病，模擬了人類的IPEX症候群。布倫科（Brunkow）和拉姆斯德爾（Ramsdell）成功縮小了突變區域的定位，並確定該突變位於Foxp3基因中。這項發現揭示了Foxp3基因是調節性T細胞的核心調控因子，為理解自體免疫疾病和開發免疫療法奠定了關鍵基礎。05閉環科學結論：Foxp3基因正是「調節性T細胞」的主控開關布倫科和拉姆斯德爾的這項突破，遠不止是找到一個致病的基因那麼簡單，它揭示了調節性T細胞發育和功能的主控開關。後續研究中，也就是2003年，坂口誌文實驗證實，Foxp3正是調節他在1995年發現的CD4+CD25+調節性T細胞的關鍵基因。它為理解自體免疫提供了全新的遺傳和分子視角。在此之前，免疫耐受的機制大多停留在細胞層面，而Foxp3的發現將其提升到了基因和轉錄調控的精確高度。至此，三位科學家，坂口誌文、布倫科與拉姆斯德爾，完成了科學研究的一個閉環。我們再來回顧一下：2025年諾貝爾生醫獎三位得主，圖片來源：自然雜誌官網1.1995年，坂口誌文的開創性研究挑戰了當時認為免疫耐受性僅透過胸腺內「中樞耐受」完成的傳統觀點。發現了一類全新的、能夠保護身體免受自體免疫疾病侵襲的免疫細胞。2.2001年，布倫科與拉姆斯德爾的基因突破在易患自體免疫疾病的「多鱗屑小鼠」中，成功定位了名為Foxp3 的突變基因。證明人類對應基因的突變會導致嚴重自體免疫疾病IPEX症候群。3.2003年，三位科學家的融合結論坂口誌文完成關鍵連結：證明Foxp3基因控制他於1995年發現的細胞的發育。這些細胞被明確定義為調節性T細胞，負責監控免疫細胞並確保它們耐受自身組織。06解謎免疫平衡藝術：防禦外敵而不傷害自身的奧秘現在，我們來回答文章第二章節提出的謎題，人體免疫系統如何準確分辨敵我，做到既不放過敵人，也不誤傷自己人呢？我們的免疫系統擁有一套精密的雙重保險：第一重（中樞免疫耐受）：胸腺好比“中央軍校”，每個T細胞都必須在這裡學習識別敵我，那些表現出對自身組織有過度攻擊傾向的都會被勒令清除。第二重（外周免疫耐受）：同時，“中央軍校”也專門培養出一類出生就佩戴著CD4和CD25分子“徽章”的調節性T細胞，它們的職責就是時刻監控那些“逃兵”，維持著免疫系統的秩序與和平。圖：調節性T 細胞如何保護我們©諾貝爾生理學或醫學委員會免疫細胞即我們最熟知的白血球，主要包括T細胞、B細胞和各種吞噬細胞等，其中T細胞的角色相當關鍵。我們先來了解T細胞。 T細胞種類很多，常見的包括殺傷性T細胞、輔助性T細胞和調節性T細胞等類型。殺傷性T細胞產生毒劑來殺死其標靶。輔助性T細胞刺激B細胞產生針對標靶的抗體，並刺激殺傷性T細胞變得活躍。調節性T細胞抑制免疫反應，控制系統以防止過度活躍。所有T細胞都在心臟頂部的胸腺中成熟，並通過血管和淋巴管運輸到全身，大多數駐留在淋巴結中，等待被激活以對危險做出反應。當偵測到威脅時，T細胞會繁殖成一支T細胞大軍，追捕並殺死威脅細胞。在免疫系統中，輔助性T細胞不斷巡邏全身，一旦發現入侵微生物，會警示其他免疫細胞共同發動攻擊；殺傷性T細胞則負責清除被病毒或其他病原體感染的細胞，以及腫瘤細胞。其中的調節性T細胞已被公認為免疫穩態的核心調控者，持續監控其他免疫細胞的活性，確保免疫反應精準且適度，避免誤傷正常組織。那為什麼會誤傷自己呢？原來，所有T細胞表面都有特殊的T細胞受體，T細胞受體的特殊之處在於它們像拼圖一樣，每個受體的形狀都不同，由許多基因隨機組合而成。理論上，人體可以製造超過一千兆種不同的T細胞受體。這群數量龐大、形狀各異的T細胞可以確保在被不同微生物入侵時，總是有一些T細胞受體能夠進行準確辨識。但機體在製造如此多樣的T細胞受體的同時，也不可避免地會產生能辨識自身組織成分的T細胞受體。調節性T細胞要來發揮調控作用了，否則免疫系統可能會失控，導致嚴重的自體免疫疾病。這下終於明白了吧！既不放過敵人，也不誤傷自己的「二分法」了吧，講究一個平衡調和，這是不是有點哲學的味道呢！圖：調節性T細胞（Tregs）醫學應用©諾貝爾生理學或醫學委員會07破局未來前景：從基礎科學到醫學革命的轉化之路這場跨越30年的科學接力，不僅揭示了免疫系統的內在機制，更點燃了人類攻克自體免疫疾病的希望之光。調節性T細胞（Tregs）具有巨大臨床潛力，但其治療應用仍在早期階段。截至目前，已有200 多項臨床試驗涉及Tregs，研究目標包括氣喘、發炎性腸道疾病、皮膚疾病，以及器官移植和癌症的治療。自體免疫疾病的「免疫校準」：透過增強Treg功能，使用低劑量白介素-2（IL-2），讓重度特異性皮膚炎患者，如紅斑性狼瘡等患者的症狀緩解率大大提高。此外，針對Ⅰ型糖尿病、類風濕性關節炎等疾病的Tregs相關療法也正在探索中。器官移植的「免疫和解」：目前器官移植患者需要終身服用免疫抑制劑，副作用龐大。新想法是從患者體內提取Tregs，在體外進行“擴軍”或“特訓”，然後回輸到體內，從而調節免疫反應，促使機體接受移植器官。癌症治療的「破壁行動」：研究的核心是如何只「關閉」腫瘤內部或周邊的Tregs。因為系統性地清除全身的Tregs會引發自體免疫疾病，科學家正在研究如何「策反」 這些Treg 細胞，讓免疫系統重新攻擊腫瘤。最新的研究技術已經發表，能做到精準辨識並耗盡腫瘤內的Tregs。坂口志文獲得諾獎後，透過媒體表示，在日本針對已進入癌組織的調節性T細胞的抗體藥物的臨床試驗已於2022年開始。幾家製藥公司正在海外開發。 「目前，大約30% 的人使用癌症免疫療法藥物有效，但透過結合具有不同效果的各種治療方法，我們希望在不久的將來治愈50%～60% 的人。」他還說，「免疫反應不太強也不太弱，如果我們能用調節性T細胞輕鬆提升或降低免疫系統，並將其應用於癌症和過敏的治療，這將是一種理想的醫學方法。08尾聲仍有未解：前方還有未攻克的謎題毫無疑問，中國科研團隊在Treg調節性T細胞（Treg）的前沿應用方面，也有多項令人矚目的前沿成果，涵蓋了從新細胞亞群的發現、創新治療技術的開發，到針對重大難治性疾病的臨床探索等多個方向。此文不作列舉。當然，前方還有未攻克的謎題。例如，調節型T細胞也可能失準，許多癌症之所以持續發展，就是因為癌細胞發展出矇騙調節型T細胞的方式，使得調節型T細胞阻止殺傷性T細胞對癌細胞的攻擊。 為何如此？ 目前還未有準確答案。對科學家來說，有問題就是新方向，也許，未來的諾獎將迎來一個更巨大的進步！(蝌蚪五線譜)

他們解開了自身免疫疾病的成因謎團一年一度的諾貝爾獎又來了。2025年11月6日，因在防止免疫系統傷害身體的外周免疫耐受方面的突破性發現，瑪麗·布倫科（Mary.E.Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和阪口志文（Shimon Sakaguchi）共同獲得了2025年諾貝爾生理學或醫學獎。該獎項獎金為1100萬瑞典克朗（約合人民幣834萬元），由三人共享。“他們的發現對我們瞭解人體免疫系統如何運作，以及為什麼我們不會患上嚴重的自身免疫性疾病起到了決定性作用。”諾貝爾委員會主席Olle Kämpe在新聞發佈中評價。三位免疫學家的研究工作揭示了免疫系統如何避免“誤傷”自身組織，他們成功識別了在免疫系統中的“安全衛士”——調節性T細胞，這些細胞能有效阻止免疫系統對機體自身造成傷害。由此，一個新的研究領域崛起，人類不僅解開了自身免疫疾病的成因謎團，也催生了多項進入臨床試驗的創新療法。神奇的調節性T細胞每天，數千種不同微生物試圖入侵人類身體，它們形態各異，有的甚至會偽裝得近似人體細胞。那麼，人體免疫系統如何決定對這些入侵者是攻擊，還是防禦？2025年的三位獲獎者首先確定了免疫系統的“安全衛士”調節性T細胞，繼而揭示了其在防止免疫細胞攻擊人體自身的作用。來自日本大阪大學（Osaka University）免疫學前沿研究中心的阪口志文教授，在1995年做出了第一個關鍵發現。當時，許多研究人員確信，免疫耐受主要發生在胸腺，通過消除對自身有強烈反應的中樞耐受而發展起來。阪口志文則表明免疫系統更加複雜。他發現在外周，即胸腺之外的環境存在一類特殊T細胞，能夠制約免疫反應，防止自身免疫病的發生。2001年，任職於美國西雅圖系統生物學研究所的瑪麗·布倫科和任職於美國舊金山索諾瑪生物治療公司的弗雷德·拉姆斯德爾取得了另一項關鍵發現，他們解釋了為何一種特定的小鼠品系（scurfy）特別容易患自身免疫性疾病。這兩位醫學獎得主繼而發現，這些小鼠體內一個被他們命名為Foxp3的基因發生了突變。他們還證明，該基因在人類中的對應基因發生突變，會導致一種嚴重的自身免疫性疾病——IPEX。兩年後，阪口志文將這些發現聯絡起來，證明了Foxp3基因支配著他在1995年發現的細胞的發育。這些細胞就是調節性T細胞，監測其他免疫細胞，並確保人體的免疫系統能容忍自身的組織。獲得者的發現開啟了外周耐受領域，刺激了癌症和自身免疫性疾病的藥物治療的發展。這也可能導致移植更成功。其中幾種治療方法目前正在進行臨床試驗。三位研究者的發現，不僅使調節性T細胞成為現代免疫學的核心概念之一，也極大拓展了醫學界對自身免疫病、器官移植、癌症免疫治療等的新一輪研究。獎項源起“如果此事可行，將會取得很多預想不到的結果。”這是1890年，瑞典化學家阿爾弗雷德·諾貝爾給一位名叫約翰森的年輕的科學家的信中的一句話，也是由此他提出建立諾貝爾生理學或醫學獎。當年，阿爾弗雷德·諾貝爾資助了約翰森的研究，並提供巴黎塞夫蘭實驗室讓他進行6個月的輸血試驗，這是諾貝爾非常感興趣的一項新技術。經過這件事，阿爾弗雷德·諾貝爾認識到醫學試驗和研究的重要性。他拿出5萬克朗，捐獻給建立在卡羅琳醫學院的羅琳娜·諾貝爾基金，專門用於醫學研究、發表研究成果報告、各科室試驗等。圖源/諾貝爾獎官網按阿爾弗雷德·諾貝爾的遺願，諾貝爾生理學或醫學獎於1895年設立。第一枚諾貝爾生理學或醫學獎章於1901年授予德國生理學家埃米爾·阿道夫·馮·貝林（Emil Adolf von Behring），用於表彰他在血清療法及白喉疫苗等方面所作的貢獻。1947 年獲獎的美國生物化學家格蒂·科裡（Gerty Theresa Cori）是第一位獲得該獎項的女性，她的貢獻在於闡釋了葡萄糖的代謝作用，這對治療糖尿病以及解決眾多醫學問題有重要作用。截至2025年，諾貝爾生理學或醫學獎共頒發116次，有218名男性、14名女性獲獎。最年輕的獲獎者31歲，年紀最大的獲獎者87歲。儘管諾獎評選委員會的任務是負責選出那些在基礎科學領域作出貢獻的研究者，而不是已作出應用貢獻的人，還是有很多諾貝爾獎表彰的研究，在之後取得了空前的商業化。醫學領域的研究，往往續命一秒值千金，最著名的案例是胰島素。1923年，加拿大科學家弗雷德里克•班廷（Frederick Grant Banting）和約翰•麥克勞德因發現胰島素可以控製糖尿病，獲得該年度諾貝爾生理學或醫學獎。弗雷德里克•班廷時年31歲，是迄今諾貝爾生理學或醫學獎得主中最年輕的獲獎者。他們為胰島素申請了專利，後以每人一美元的象徵性價格，將這價值連城的專利轉讓給了多倫多大學，而多倫多大學隨後又以非排他授權的方式允許禮來公司開展胰島素的大規模生產和銷售。非排他授權的方式也使得更多的製藥公司可以參與到胰島素的生產和銷售中，使得全世界範圍內更多的糖尿病人受惠。 (財經雜誌)

2021 年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給了發現溫度和觸覺受體的兩個科學家。 台北時間10月4日17時30分，2021年諾貝爾獎的首個獎項——生理學或醫學獎揭曉，兩位科學家戴維·朱利葉斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）被授予這一獎項，以表彰他們在人類感知疼痛和溫度的機制研究方面所作出貢獻。 我們感知熱、冷和觸覺的能力對於生存至關重要，在我們的日常生活中，通常認爲這些感覺是理所當然的，但身體裏到底是通過什麽讓我們感受到溫度和壓力（觸覺）却是個迷。 今年的諾貝爾獎獲得者就解决了這個問題，他們發現了 TRPV1（辣椒辣痛的道理）、TRPM8（薄荷凉凉的道理） 和 PIEZO1（擁抱感受到壓力的道理） 等通道。