JAZZ 的上漲本質上是市場終於按"罕見病平台型公司+Ziihera 驅動的腫瘤成長故事"重新定價，而非過去的"Xyrem 仿製藥黃昏"敘事——峰值指引翻倍、OS 資料逐次改善、競爭真空期清晰、催化劑日曆密集，再疊加 Epidiolex/癲癇精準醫學的第二成長曲線，構成了一個少見的"現金流托底+多引擎期權"組合。

一、核心內容深度總結

1. Ziihera（zanidatamab）：公司價值重構的核心引擎

機制差異化（為什麼是它）

• 首個雙表位 HER2 抗體：同一抗體的兩個 Fab 分別結合 HER2 的 2區（帕妥珠位點）和 4區（赫賽汀位點），迫使抗體"跨受體"結合→受體封端、聚集、內化 + 固定補體（業內獨有）+ Fc 工程化→啟動 NK 細胞/巨噬細胞。
• 由此產生與 PD-1 抑製劑的協同免疫效應——這是解釋"PD-L1 陰性患者也有效"的關鍵（此前4項研究、3種 PD-1 抗體均顯示 PD-L1 低表達無效，Ziihera 打破這一規律）。

臨床資料

• 一線胃癌/GEA：第二次中期分析顯示兩個試驗組 OS 風險比持續改善（自第一次中期分析起），生存曲線尾部走平分離——"高免疫活性藥物的典型特徵"；三藥組首次中期分析已達統計學顯著，B組（雙藥）呈積極趨勢。
• BTC（膽道癌）：ORR 超40%（IHC 3+ 人群更突出），療效持久，已獲批。
• 泛瘤種籃子試驗：結直腸癌已現療效訊號→獲 FDA 突破性療法認定（二線結直腸癌），正規劃快速獲批路徑；非小細胞肺癌（HER2 過表達、無獲批療法）是下一個目標。

商業判斷（管理層給出的強指引）

峰值銷售指引從20億+美元上修至30-50億美元區間（新增乳腺癌早期、BTC一線、胃癌輔助/新輔助、結直腸癌、NSCLC 等適應症外推）。

• 商業化邏輯：8000名 HER2+ GEA 發病人→可及患者3000-4000人；更大的空間在於提升 HER2 靶向治療使用率（目前遠低於應達到的100%）+ 不限癌種標籤。
• "必須三藥聯合"的醫學立場：無論 PD-L1 狀態、IHC 2+/3+，除非 PD-1 禁忌；理由是免疫療法是潛在治癒性手段、zani 與 PD-1 協同、OS 獲益隨時間放大。這將主導其推廣策略。
• IHC 3+ 雙藥標籤限制被明確淡化為"統計混雜、無臨床意義"。
• 競爭應對：T-DXd 胃癌資料2029年才出，"已設定極高療效標準"；ADC 無法撤掉化療載荷、無維持治療靈活性，而 zani 無載荷、可長期維持——範式優勢。

乳腺癌佈局（2027年底-2028年初 EMPOWER-303 III 期讀出）

• 策略三原則：HER2 驅動腫瘤中"頭對頭打赫賽汀 / 無標準治療單藥 / 聯 PD-1"；後線乳腺癌（對照=赫賽汀）是最自然切入點。
• 前線路徑=聯用新一代 TKI（勃林格殷格翰 zongertinib + Iambic IAM-1363，均有望同類最優）：TKI 上調細胞表面 HER2→放大 zani 的聚集與補體啟動；覆蓋腦轉移、早期新輔助降階（I-SPY 合作，目標是減少化療總量）、MD Anderson 合作+自有 II 期。

2. 癲癇組合：從 Epidiolex 到"精準癲癇復興"

• Epidiolex：最暢銷抗癲癇藥，獨佔期至2030年代末；4項新試驗（局灶性發作 II 期、青少年肌陣攣癲癇 II/III 期、多種 DEE III 期、LGS 成人證據生成）+ 固體口服膠囊劑型申請；與 FDA 探討"DEE 不限亞型"廣義標籤（類比泛瘤種，FDA 持開放態度）；非抗癲癇獲益（行為/認知）持續積累。
• 管線縱深：失神癲癇 I 期 + Kv7 調節劑 I 期（目標同類最優通道開放劑）。
• Actio 交易昨日交割：KCNT1 功能獲得性突變→精準小分子抑製劑（脫靶活性極低、基因敲除表型良性、小鼠模型已復現）——管理層稱之為"癲癇領域科學復興的絕佳範例"，未公佈臨床資料"很快公開"。

3. Modeyso（高等級膠質瘤）：ACTION 試驗中期 OS 分析明年進行，若陽性可獲一線早期獲批機會。

4. 睡眠-覺醒領域：對 orexin 熱潮的"反共識"立場

• Xywav 護城河：低鈉（心血管優勢，已教育市場）+ 雙次給藥靈活性 vs Lumryz 每日一次；面對仿製藥/羥丁酸鹽競爭展現持久韌性。
• 自有 orexin-2 激動劑 IND 已獲批、年內健康志願者研究：差異化方向=短半衰期+高腦滲透；核心理論：orexin 激動劑不修復夜間睡眠（PSG 資料顯示不改善總睡眠/N3 深度睡眠，長半衰期反而干擾），只能作日間促醒補充劑，不會取代 Xywav——這是對整個 orexin 賽道（含競品高估值敘事）的正面挑戰。

5. 2030 戰略畫像

罕見病為基本盤（已驗證能力）+ 癲癇"科學復興"重倉 + 腫瘤（GI 腫瘤站穩，SCLC 維持治療曾首發《柳葉刀》）持續加碼——"在自己能贏的罕見病領域擴張"。

二、股價為何不斷上漲——邏輯拆解

JAZZ 的上漲動力可歸納為"基本面確定性抬升 + 估值重估敘事 + 催化劑密度"的三重共振：

1. Ziihera 的峰值指引上修（最大單一驅動）

• 管理層把 Ziihera 峰值從 20億+上修至30-50億美元——這不是修飾，而是適應症數量級的擴張（GEA→BTC一線→乳腺癌全譜系→結直腸癌→NSCLC→泛瘤種標籤）。對一個此前估值高度依賴 Xywav 現金流的公司而言，這相當於給市場一個全新的腫瘤成長故事，打開了估值倍數重估的空間（JAZZ 長期被按"低增長睡眠藥公司"定價）。

2. 資料質量+先發卡位的"確定性溢價"

• 一線胃癌 OS 風險比持續改善、曲線尾部分離——市場最看重的"免疫類長拖尾獲益"正在兌現，且競品（T-DXd）資料要到2029年，競爭真空期長達數年；結直腸癌突破性療法認定+泛瘤種路徑=不斷新增的期權。
• 管理層在多個場合展示的"醫學立場堅定度"（三藥聯合、IHC 標籤無礙、HER2 使用率提升空間）實際上是在向市場傳遞銷售放量可控、醫學推廣有抓手的訊號。

3. 管線催化劑的"日曆密度"

• 近期：Actio/KCNT1 未公佈臨床資料"很快公開"（精準癲癇+交易剛交割，存在資料超預期期權）；
• 明年：Modeyso ACTION 中期 OS 分析（一線膠質瘤早期獲批機會）；
• 2027年底-2028年初：EMPOWER-303 乳腺癌 III 期；
• 持續：Epidiolex DEE 廣義標籤、orexin 首人體資料。
• 幾乎每個季度都有硬催化，壓制了估值折價。

4. 防禦性資產的基本面托底

• Xywav 在仿製藥衝擊下的韌性（管理層明確表態持久性超預期）+ Epidiolex 獨佔期至2030年代末 + 癲癇管線縱深（失神、Kv7、KCNT1）——為轉型期提供了現金流安全墊，使腫瘤管線故事可以"低風險定價"。

5. 敘事層面的"預期差修復"

• orexin 反共識表態：在 orexin 概念被熱炒時，JAZZ 用 PSG 資料論證"激動劑不解決夜間睡眠、替代不了 Xywav"，同時自己又有一款差異化（短半衰期）分子——既守住了 Xywav 的估值底線，又免費獲得了 orexin 賽道的期權。
• "罕見病復興"框架：把 Actio 交易包裝成"癲癇的基因組學時刻"（類比腫瘤靶向療法30年前），這是典型的"範式故事"——最容易吸引增量資金重新定價。

6. 宏觀/資金面的放大器（需謹慎標註為推斷）

• 附件本身不含股價與資金面資訊；從近期市場背景看（AI 主線之外的"二線價值成長"輪動、 healthcare 峰會季密集催化），JAZZ 這類"現金流+期權"組合正是利率高企環境下機構偏好的類型——若此前估值倍數長期低於 Biopharma 同行，均值回歸本身即可解釋相當一部分漲幅。

三、風險提示

一句話總結： JAZZ 的上漲本質上是市場終於按"罕見病平台型公司+Ziihera 驅動的腫瘤成長故事"重新定價，而非過去的"Xyrem 仿製藥黃昏"敘事——峰值指引翻倍、OS 資料逐次改善、競爭真空期清晰、催化劑日曆密集，再疊加 Epidiolex/癲癇精準醫學的第二成長曲線，構成了一個少見的"現金流托底+多引擎期權"組合。

傑茲製藥公司（JAZZ）德意志銀行2026年醫療健康峰會

公司參會者

羅伯特·伊安諾內——執行副總裁、首席醫學官兼全球研發負責人

會議參會者

大衛·黃——德意志銀行股份有限公司，研究部

演示

羅伯特·伊安諾內——執行副總裁、首席醫學官兼全球研發負責人

將高免疫活性抗體zanidatamab與免疫檢查點抑製劑（如tislelizumab）聯用，可能產生潛在協同效應。 對此我們深感欣慰。緊隨其後的是，在首次中期分析時，三藥聯合組已顯示出統計學意義上的總生存期獲益，後續還計畫進行兩次額外的總生存期分析。而在當時，B組（即雙藥聯合組）的總生存期資料呈非常積極的趨勢，但尚未達到統計學顯著性。

在第二次中期分析中，我們現已獲得Zani聯合化療組與對照組的固定結果。令人鼓舞的是，正如我們在新聞稿中所指出的那樣，從第一次中期分析起，兩個試驗組的總生存期風險比持續改善，這與具有高度免疫活性的藥物特徵一致：此類藥物的獲益往往在生存曲線中位數之後才更為明顯，表現為獲益更具持久性，且生存曲線開始出現分離。

我們非常期待盡快在即將召開的醫學會議上公佈這些資料。接下來簡要介紹我們在Ziihera項目中重點推進的其他幾個方向：我們正在穩步推進一線BTC（膽道癌）臨床試驗；同時也在開展後線關鍵性臨床試驗，以及針對後線乳腺癌的關鍵性臨床試驗，目前均已順利推進。 此外，我們還啟動了一項泛瘤種臨床試驗，有望獲得不限瘤種的適應症，即：任何HER2過表達且對標準療法耐藥的腫瘤患者，均可能適用該藥物。

在該試驗中，我們已獲得一些頗具意義的結直腸癌研究結果。結合其他資料，我們已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的突破性療法認定。 目前我們正與FDA合作，規劃結直腸癌適應症的上市批准路徑，同時也在推進更廣泛的適應症探索，潛在範圍甚至包括非小細胞肺癌。顯然，Ziihera 已取得顯著進展。

我們認為，其獨特的作用機制具有高度差異化優勢，堪稱同類最佳，有望成為膽道癌和胃癌治療的新標準。 正如我之前所提到的，我們正大力投入關鍵性臨床試驗。此外，我們也對癲癇產品組合充滿期待。

我們近期宣佈，Epidiolex擁有長達數十年的市場獨佔期，可持續至2030年代末。 我們已啟動4項新的臨床試驗，並已提交了固體口服劑型（即膠囊劑型）的申請。這些新試驗包括：一項針對局灶性發作癲癇的II期研究，旨在生成支援性證據；一項針對青少年肌陣攣性癲癇的II/III期潛在關鍵性試驗；以及一項針對多種發育性癲癇性腦病（DE）的III期試驗。目前，我們已獲批用於治療與3種罕見DE相關的癲癇發作，而此次擴展有望進一步拓寬該產品的適應症範圍。

此外，我們還在LGS（Lennox-Gastaut綜合徵）患者及成人中開展了一項證據生成研究，以進一步支援該藥物在此類人群中的應用。因此，我們對Epidiolex及其已展現出的療效和長期潛力感到非常振奮。我們始終將自身定位為一家專注於癲癇治療的公司。 此前我們曾提到，公司目前有兩款在研產品：其中一款針對失神癲癇，正處於I期臨床試驗階段；另一款Kv7調節劑，我們近期已啟動其I期臨床試驗計畫，我們認為該產品有望成為同類最優的Kv7通道開放劑。

此外，我們非常高興地宣佈，昨日已完成Actio交易的交割。 目前您尚未看到相關資料，但我們在盡職調查過程中已獲得這些資料，預計相關資料將很快公佈。我們非常激動能夠進入另一個罕見癲癇治療領域；在本案例中，我們認為該抑製劑可精準靶向一種單一基因突變——這種突變不僅導致患者的癲癇發作，還引發其發育障礙。 基於我們已觀察到的臨床前及臨床資料，這種靶向型個體化治療有望帶來巨大獲益。

同樣令人振奮的是，Modeyso的ACTION試驗正按計畫持續推進，我們重申了明年將開展總生存期的中期分析，這將為我們提供一線高等級膠質瘤早期獲批的機會。 目前，我們的獲批適應症為難治性高等級膠質瘤。此次分析屬於中期分析，若未達到預設終點，試驗將繼續進行直至完成。

最後，我們最近宣佈，下一代食慾素-2受體激動劑已獲美國新藥臨床試驗申請（IND）批准，預計將於今年開展健康志願者研究。 以上便是我認為的關鍵亮點。

那麼，我先講到這裡，大衛，歡迎您提出任何問題。

問答環節

大衛·黃——德意志銀行股份公司，研究部

很好，謝謝Rob的介紹。那麼，我們或許可以稍微梳理一下Ziihera（[聽不清]）的發展歷程。您能否為我們回顧一下，最初是什麼原因讓您對與Zymeworks達成交易、引進該資產產生興趣？此外，您能否也簡要談談HER2作用機制，及其在同類藥物中的差異化特點？例如，這種差異化可能如何影響我們在PD-L1陽性及陰性患者中所觀察到的療效差異？

羅伯特·伊安諾內——執行副總裁、首席醫學官兼全球研發負責人

是的，謝謝。這是個非常好的問題。我們對Zanidatamab產生興趣，可以說是在其研發早期階段，主要是因為其作用機制新穎。這是首個採用雙表位靶向工程結構的HER2抗體。 這意味著每個抗體實際上能特異性結合受體上的兩個不同表位。

目前，這些結合表位之所以被選中，是因為它們已通過臨床驗證。其活性區域為第4區和第2區，分別對應赫賽汀（Herceptin）和帕妥珠單抗（Perjeta）的結合位點。其獨特之處在於：當這些表位被整合到同一抗體上時，該抗體的每個Fab片段必須結合不同的受體，而不同於同時給予赫賽汀與帕妥珠單抗的聯合用藥方式。當這種情況發生時，抗體的一個Fab片段結合某一受體後，另一個Fab片段便無法再接觸到同一受體上的該結合表位，因而轉而結合另一個受體並將其拉近；隨後，其他抗體也以類似方式依次發揮作用。

這一作用會導致——正如《自然·通訊》論文所證實的那樣——受體封端、聚集及內化，更重要的是，還能固定補體。因此，真正使該分子與眾不同的在於，它能觸發補體級聯反應，而其他任何抗體均無法做到這一點。 此外，該分子還經過工程化改造，使其Fc片段具有高度活性。若將抗體想像為“Y”形結構，那麼Fc片段通常負責誘導免疫反應，招募巨噬細胞和自然殺傷（NK）細胞。

因此，您會觀察到補體級聯反應的啟動，以及自然殺傷（NK）細胞和巨噬細胞的募集。這種抗體不僅能阻斷HER2和HER3訊號通路，並促使受體發生內吞，還能以其他抗體所不具備的方式啟動免疫系統。 正因如此，我們提出假設：該抗體可能與PD-1抑製劑產生協同作用。 當我們在一線胃癌臨床試驗中觀察到PD-L1陰性患者也出現療效時，許多人為此感到意外；我理解這一結果為何令人驚訝，因為此前已有4項研究、使用了3種不同的PD-1抗體，均顯示PD-L1低表達患者無療效，其中包括KEYTRUDA在HER2陽性疾病中的試驗，以及tislelizumab在全人群中的試驗。

然而，我們的II期試驗顯示，PD-L1陰性患者中也觀察到了療效。我們認為這歸因於zanidatamab所引發的免疫啟動作用。正是這種作用機制最初引起了我們的濃厚興趣。不過當時尚處於早期階段，我們尚未看到大量臨床資料。因此，我們的業務發展團隊下注5000萬美元：待膽道癌資料公佈後，我們可獲得一次選擇權；若資料不理想，我們有權退出，並放棄最多5000萬美元。

嗯，我們對膽道癌資料非常滿意。如您所知，其客觀緩解率超過40%，且療效持久。 若聚焦於IHC 3+人群（即獲批標籤所涵蓋的人群），其緩解率表現尤為突出。這與曲妥珠單抗（Herceptin）和帕妥珠單抗（Perjeta）在該適應症中的歷史資料形成鮮明對比——二者此前從未在此領域獲得批准。此外，我們認為其開發路徑也十分合理：率先快速推進膽道癌上市，並瞄準明確的未滿足臨床需求空白領域，例如一線胃癌治療——目前該領域僅有曲妥珠單抗獲批。 基於上述兩項適應症，我們認為這筆交易本身已實現價值回本。同時，結合I期臨床資料及作用機制，我們還看到了進一步拓展更廣闊適應症的潛力，這一點我之前已作說明。

大衛·黃——德意志銀行股份公司，研究部

很好，很好。我知道您已簡要闡述了您對Ziihera獲批標籤的一些看法。但在我們思考醫生在臨床實踐中如何使用該產品時，您既提供了三聯方案，也提供了雙聯方案。您認為醫生在實際應用中會如何選擇和啟動這兩種方案？另外，我注意到雙聯方案僅限於IHC3+患者使用，這在多大程度上會構成限制？

羅伯特·伊安諾內——執行副總裁、首席醫學官兼全球研發負責人

好的，我先來回應這個問題，然後再談談我認為該藥物的最佳用途。我認為這並非一個真正有意義的限制因素。 首先，從流行病學角度來看，這類患者所佔比例非常小，臨床試驗中不足20%。此外，資料也清楚表明，在這一小部分患者亞群中，若試驗本身並未專門針對該亞群進行設計，則顯然存在混雜因素可解釋這一現象。例如，查閱藥品說明書即可發現，曲妥珠單抗對照組的資料存在異常。

我這話是什麼意思呢？實際上，IHC 2+患者在接受曲妥珠單抗聯合化療時的療效優於IHC 3+患者——這不僅在生物學上是合理且可信的，而且此前從未被觀察到過。以往一貫的情況是，赫賽汀在IHC 3+和IHC 2+患者中的療效均優於IHC 0/1+患者。這一結果提示，有少數患者並未表現出我們預想中的治療反應模式。由於該亞組樣本量較小，我們逐例分析了患者資料，發現其基線特徵並不均衡。因此，我們認為這一結果並無臨床意義，也不太可能影響臨床實踐。 我們當然已就此與美國食品藥品監督管理局（FDA）進行了討論，但FDA通常更傾向於依據資料本身作出判斷；未來若有更多更新資料，我們或許可重新審視這一結果。但無論如何，我們認為該結果缺乏臨床意義，也不會對臨床實踐產生影響。

針對您的第一個問題——我認為這也是更為重要的一個問題——這裡發生的情況，某種程度上或許是“我們自身成功”的一種代價。Zanichemo 的療效看起來實在太好了，以至於現在大家開始質疑：是否只需單用 zani/chemo，而無需再聯合 tislelizumab？對此，我的答案非常明確：必須採用三藥聯合方案，原因有多個。 其一，在我們的試驗中，三藥聯合方案的資料更為紮實，療效提升確鑿無疑。此外，評估總生存期（OS）時，不能僅看中位數，還需全面考察風險比曲線；待我們發佈最新資料後，您會發現這種獲益持續存在，生存曲線明顯趨於平緩。

有趣的是，無論是三聯療法還是雙聯療法，其曲線都變得相當平緩。這正是您觀察到風險比隨時間推移而改善的原因。因此，在較晚的時間點上，療效差異才真正開始顯現。您也能看到PD-1抑製劑所帶來的額外獲益，這與既往所有研究結果高度一致。目前，已有5項PD-1抑製劑用於胃癌一線治療的臨床試驗，另有一項針對早期胃癌的研究也證實PD-1抑製劑可帶來生存獲益。

我們知道，免疫療法是潛在的治癒性療法。 因此，我的想法是——我之前提到過zani與PD-1抑製劑之間可能存在的協同作用。如果你是一名患者，所患疾病預後仍然極差，5年內死亡風險很高，那麼你應當在治療初期就使用所有可用療法，並儘可能利用zani與PD-1抑製劑之間的這種協同效應。

因此，我認為，除非患者存在PD-1抑製劑的禁忌證（這種情況相對罕見），否則都應接受該治療。 雖然聯合用藥會帶來一些額外的毒性反應，但根據毒性發生的時間和性質，很容易區分其來源，且在經驗豐富的醫生手中是可控的。因此，我確實認為，無論PD-L1表達狀態如何，也無論IHC結果為2+還是3+，均應採用三藥聯合方案。 這無疑將成為我們市場推廣和醫學教育的重點。

大衛·黃——德意志銀行股份公司，研究部

我想更深入地瞭解Ziihera聯合GEA上市背後的商業動態。據我理解，您此前提到過，HER2陽性患者群體約為8000人；同時，您也提到Ziihera的可治療患者人群約為3000至4000人。那麼，能否請您幫我們釐清：您是通過那些篩選標準將患者群體從8000人縮小至3000–4000人的？此外，是否考慮過潛在競爭因素——例如抗體偶聯藥物（ADC）帶來的競爭壓力？我想到的例子是DESTINY-Gastric試驗……

Unknown Executive

是的。或許我可以就此補充幾句，David。感謝您的提問。當我們談及這8000名患者群體時，實際上指的是HER2陽性胃食管腺癌（GEA）的發病人數；而從商業化角度考慮的3000至4000名可治療患者，則是基於不可切除性疾病、一線治療以及用藥率等因素綜合估算得出的，因此代表的是真正具備治療條件的患者群體。 此外，正如Rob所指出的，我們確實擁有一款差異化的產品。

因此，我們三周前剛剛上市。 我知道Chumi、Sam及團隊成員——他們在上市首日就已到場，我想我們都對產品正式進入市場感到非常興奮。展望未來，當我們思考競爭格局時，我想明確一點：我們是目前唯一——我們也預計將成為標準治療方案——唯一在一線治療中被積極推廣的治療方案。

我們確實認為，贊尼達妥單抗應在一線胃食管腺癌（GEA）治療中取代曲妥珠單抗，用於每一位患者。 正如羅布所指出的，我們認為大多數患者應接受贊尼達妥單抗聯合替雷利珠單抗的三藥聯合治療。展望未來，目前確有一些一線臨床試驗正在進行。大衛，您提到了T-DXd在HER2陽性胃癌中的研究，但其結果要到2029年才會公佈。坦率地說，我們已設定了非常高的療效標準，後續療法必須超越這一標準才能勝出。截至目前，我們所看到的資料均為II期資料；而當我們面向未來市場時，我們的資料本身已足以說明問題。

羅伯特·伊安諾內——執行副總裁、首席醫學官兼全球研發負責人

此外，我還想就目標患者群體和未來競爭情況補充幾點。我們確實看到了該市場增長的潛力。 作為一名臨床腫瘤科醫生，令我個人感到沮喪的一點是：在胃食管腺癌（GEA）一線治療中，HER2靶向藥物的整體使用率低於預期。在我看來，即使在zanidatamab資料公佈之前，這一使用率本應達到100%；而尤其在有了zanidatamab的資料之後，更應如此。但實際情況卻並非如此——原因多種多樣。儘管HER2檢測率很高，但並非所有患者都能從HER2靶向治療中獲益。

那麼，這是否可能是因為此前我們尚未充分認識到贊尼達單抗所帶來的獲益程度？因此，我們當然會積極展開相關教育工作，讓臨床醫生瞭解：在該試驗中被定義為HER2陽性疾病的患者，應接受Ziihera治療，並將從中獲益——不僅可獲得直接療效，還可通過與PD-1抑製劑的協同作用進一步提升療效，從而有望提高該療法的臨床使用率。我認為，這一市場仍有進一步增長的空間。

至於競爭格局，最終還需看資料，我認為資料將起決定性作用。 正如Jack所指出的，Ziihera已佔據先發優勢，且擁有非常紮實的資料支援。 另一點需要指出的是，一線化療方案（無論是FOLFOX、CAPOX，還是轉移性胃食管腺癌的其他標準方案）本身療效就相當不錯。目前臨床實踐通常是在這一標準化療方案基礎上，聯合使用靶向治療和PD-1抑製劑，並持續給予一段時間的化療。這其間可能存在一定的相互作用。多年來我們已認識到，在該方案中加入某些化療藥物——尤其是恰當類型的化療藥物——有助於與PD-1抑製劑產生協同效應。

因此，通常的做法是先給予患者一段時間的化療。隨後，當患者開始無法耐受時，可調整劑量、降低劑量，甚至完全停用。而治療範式的核心則是持續使用抗HER2藥物——本例中為zanidatamab——以及持續使用PD-1抑製劑。這些藥物才是推動長期生存的關鍵。

當你使用抗體偶聯藥物（ADC）時，你並沒有這種選擇機會。 我們討論的是胃癌，一線乳腺癌也是如此。一旦給予ADC，你就只能繼續使用其中的化療成分，無法捨棄該化療部分。因此，我們認為當前的治療範式已相當固化；而zanidatamab具備高度免疫活性，又不屬於ADC，因而不攜帶毒性載荷，這種靈活性構成了顯著優勢。

此外，我們也在乳腺癌背景下思考這一問題。事實上，即使在一線乳腺癌治療中，目前的治療範式也逐漸傾向於逐步減少化療，而持續使用HER2靶向藥物。我越來越多地聽到關於在HER2陽性乳腺癌中聯合使用Enhertu後，轉為維持治療、換用非ADC類HER2靶向藥物的討論。

大衛·黃——德意志銀行股份公司，研究部

目前，投資者確實非常期待看到GEA的上市進展，因此我們一定會持續關注。不過，我想花些時間談談zani在乳腺癌領域的下一步進展，正如您所指出的那樣。據我預計，HER2陽性轉移性乳腺癌III期EMPOWER-303試驗的結果將於2027年底或2028年初公佈。

隨著我們即將迎來這一關鍵資料讀出，我們應如何評估本研究的成功機率？此外，考慮到該人群屬於後線治療患者，既往已接受過抗HER2治療，我們又應如何看待zanidatamab組（zani組）與對照組（赫賽汀聯合化療）的表現？

羅伯特·伊安諾內——執行副總裁、首席醫學官兼全球研發負責人

是的，謝謝您的提問。我特別喜歡您第一個問題，因為它讓我回溯到三年多前，當時的問題類似於：您在那裡看到了什麼，而其他人卻沒看到？隨著我們開始獲得資料，我也一直在問自己：我們能從這些資料中學到什麼？總體而言，我們學到的是：無論HER2作為治療基礎（backbone）的何處，還是在那些HER2過表達但未以曲妥珠單抗（Herceptin）為基礎治療的癌症中，Zanidatamab都將表現出很強的競爭力。

另一項原則是，當可與PD-1抑製劑聯用時，該療法將表現良好。 我稍後會回到其他我們認為存在此類聯合機會的適應症。但與您當前問題相關的是：我們為何認為這項試驗有望成功？事實上，這又是一次在試驗設計中直接對標赫賽汀（Herceptin）的機會。

目前我們認識到，這是一項後線治療的臨床試驗。在我看來，這是最自然的首選切入點。 而且，我可以說，我們所有乳腺癌專家給出的建議高度一致：在患者已接受一線HER2靶向治療（至少是一線或二線）的情況下，後續再使用何種HER2靶向藥物尚不明確。此外，這些乳腺癌患者無論後續化療方案如何調整，均將持續接受HER2靶向治療。因此，選擇後線治療作為切入點是順理成章的。我們認為此次機會十分有利，原因在於，我們此次是與赫賽汀直接頭對頭對比，這將為我們打開乳腺癌治療市場的大門。

但絕非如此，我們已修訂了對Ziihera潛在價值的預測。這絕非我們所關注的乳腺癌唯一領域。因此，我們計畫進軍更早期的乳腺癌治療領域。我們認為，實現這一目標的路徑將是與一種新型HER2酪氨酸激酶抑製劑（TKI）聯用。 為何如此？原因在於，我們已知TKI與Ziihera聯用時存在協同效應，因為TKI至少能在細胞表面穩定HER2。

它們有時會導致TKI的上調，而這恰好契合zani的作用機制：當細胞表面存在大量HER2時，會引發HER2聚集並啟動補體級聯反應。因此，我們認為這種聯合用藥具有很強的合理性。目前我們正看到新一代TKI藥物，其安全性顯著提高（因其靶向性更強），同時療效也更優（因其可實現更高暴露量，且不會影響EGFR等靶點）。目前，我們正與勃林格殷格翰公司就zongertinib在乳腺癌領域的研究開展合作，該項目正在進行中。

我們還與Iambic公司在其IAM-1363項目上開展合作。上述兩個項目均有望成為同類最優的TKI（酪氨酸激酶抑製劑）。 因此，我們認為，通過與一種新型TKI聯用，不僅可在乳腺癌治療中前移用藥線，還有望拓展至更難治的人群，例如腦轉移患者。

我們還關注早期乳腺癌，因為贊尼達妥單抗作為單藥治療耐受性極佳。 我們曾討論過其優勢之一在於不與化療載荷偶聯，而某些藥物（如Enhertu）因偶聯化療載荷，個別情況下可引發致命性間質性肺炎。因此，可在治癒率極高的治療場景中採用降階治療策略。I-SPY合作項目的整體目標正是：能否在治療初期即使用贊尼達妥單抗作為更有效的療法，從而最大限度減少患者所需接受的化療總量——這將帶來巨大優勢。

但它也具備在其他臨床場景中靈活應用的潛力。目前，我們已開展I-SPY合作項目、MD Anderson合作項目，並正在推進我們自有的針對術前（即所謂的新輔助和輔助）乳腺癌適應症的II期臨床試驗。我們將分析這些試驗的資料，以確定在該領域開展註冊臨床試驗的最佳路徑。因此，我們對乳腺癌領域充滿期待。我們非常欣慰當初在尚未獲得胃癌資料之前，就果斷啟動了乳腺癌臨床試驗；同時，我們也認為在該領域進一步加大投入同樣具有重要機遇。

大衛·黃——德意志銀行股份公司，研究部

很好。那麼，我們來簡要回顧一下：您此前對Ziihera給出的銷售指引為20億美元以上，而現在考慮到您提到的這些新增適應症，預計銷售額有望提升至30億至50億美元區間。最後，關於Ziihera，能否請您簡要介紹一下公司在泛HER2（pan-HER2）標籤，即不限癌種（tumor-agnostic）標籤方面的進展？這一潛在標籤對於實現您預估的峰值銷售額目標有多重要？

羅伯特·伊安諾內——執行副總裁、首席醫學官兼全球研發負責人

是的。我們認為這是一個絕佳的機會，因為我們在各類腫瘤類型但均存在Ziihera過表達的患者中開展的試驗均顯示其有效，且療效似乎優於既往藥物。 因此，我們相信，通過所謂的“籃子試驗”或泛腫瘤試驗，我們能夠獲得支援其不限瘤種適應症的資料。目前該試驗正在入組，進展順利。

在該試驗中，有趣的是，我們正在入組一些患病率相對較高的患者群體。例如，我們納入了極為罕見的唾液腺腫瘤患者及其他罕見腫瘤患者，同時也納入了一些結直腸癌患者和非小細胞肺癌患者。目前我們觀察到——儘管相關資料尚未發表——結直腸癌患者中已出現療效訊號。 這一發現，加上我們在I期試驗中觀察到的結直腸癌療效，以及我們此前開展的以標準化療為背景的一線結直腸癌專項試驗結果，綜合來看，表明我們在結直腸癌治療中已展現出顯著的療效。

我們將該藥物提交給了美國食品藥品監督管理局（FDA）。我們已獲得針對二線結直腸癌的突破性療法認定，目前正與FDA就結直腸癌快速獲批路徑展開討論。 在肺癌（非小細胞肺癌）方面，我們目前的資料尚不充分，但該領域同樣具有吸引力：目前已獲批的HER2靶向療法在非小細胞肺癌中僅適用於攜帶HER2啟動突變的患者，而尚未覆蓋HER2蛋白過表達人群；但我們認為，從流行病學角度看，HER2過表達在該人群中同樣常見。此外，目前尚無獲批用於治療HER2過表達型非小細胞肺癌的HER2靶向藥物。因此，這項泛瘤種臨床試驗不僅有望為我們帶來不限癌種的適應症，還將提供關鍵資料，助力我們確立結直腸癌的獲批路徑，並可能為未來進軍非小細胞肺癌領域奠定基礎。

然後，鑑於我知道您希望盡快結束關於Ziihera的討論，我再簡要提及其他幾點。我之前談到過我們的策略原則：在HER2驅動型腫瘤中，我們可選擇直接與赫賽汀（Herceptin）頭對頭對比，或在無標準治療的情況下單藥使用，亦或與PD-1抑製劑聯合用藥——您認為那種路徑更合適？ 目前膽道癌（BTC）一線治療正開展一項正在進行的關鍵性臨床試驗，且已啟動患者入組。該適應症尚無獲批的HER2靶向療法，因此我們的對照組為“無治療”。我們已知Ziihera在膽道癌中具有高度活性。

我認為，全球大多數患者——可能高達80%——將接受PD-L1抑製劑或PD-1抑製劑聯合治療。因此，我們對該試驗充滿信心，正積極推進受試者入組工作。我對此尤為興奮，因為此前該治療場景下其他基於生物標誌物驅動的臨床試驗均已失敗。以EGFR相關經驗為例，據我所知，他們曾篩查了5000例患者，卻始終未能成功入組任何一例。

我們現已確認，該試驗將按我們原定的時間表順利完成受試者入組。 我認為，這首先體現了Jazz公司在罕見病領域強大的執行能力。

最後，我們尚未就胃癌領域做出明確承諾。但為說明上述原則，我們在胃癌領域——尤其是HER2驅動型胃癌——已展現出高度活躍性。目前，在可切除胃癌（特別是早期可切除胃癌）這一適應症中，尚無獲批的HER2靶向療法，而Imfinzi已在該領域獲批。因此，我們正深入規劃是否能開展針對早期胃癌的新輔助和輔助治療臨床研究。總體而言，這正體現了我們在將潛在市場空間修訂為30億至50億美元區間時的思考邏輯。

大衛·黃——德意志銀行股份公司，研究部

很好。那麼，鑑於貴公司目前有如此多的項目在推進，若我不花些時間談談其餘項目和研發管線，那就失職了。不過，也許現在正是——一個很好的過渡時機，轉向睡眠-覺醒領域。因此，我這裡有兩個直接的問題：首先，我們知道這一領域正處於不斷演變之中，存在多種來源的仿製藥、羥丁酸鹽類藥物等。那麼，展望未來，貴公司如何看待Xywav系列產品的長期市場競爭力？其次，鑑於目前圍繞食慾素（orexin）開展了大量研究活動，貴公司是否認為，擁有自有食慾素分子對保持該領域的競爭優勢至關重要？

羅伯特·伊安諾內——執行副總裁、首席醫學官兼全球研發負責人

是的。當然，我是負責研發的人員，因此我之前在第一個問題中所表達的觀點，需結合這一背景來理解。但就我而言，Xywav 並非 Xyrem 或 Lumryz 的簡單替代品；它具有高度差異化優勢，關鍵在於其極低的鈉含量——而其他製劑中較高的鈉含量確實會帶來顯著的心血管風險。 因此，在 Xyrem 出現仿製藥之前、以及 Lumryz 上市之前，我們已牢牢確立自身市場地位，並且我認為，我們也已向醫生充分普及了低鈉的重要性；此外，我們還發表了相關研究資料，表明若使用高鈉羥丁酸鹽，患者往往會在較短時間內出現高血壓。

因此，我認為人們已經理解了這一優勢。他們也認識到，Xywav因其可選擇每晚給藥兩次、且每次劑量可靈活調整，從而具備更高的用藥靈活性；同時，通過使用第二次給藥還可獲得額外的療效優勢。 這使其明顯區別於Lumryz。而每日一次的給藥方案實際上並非如人們原先所認為的那樣具有優勢。

因此，我對支付方動態的瞭解不如對研髮指南那麼深入，但我認為我們看到的是Xywav在面對部分競爭以及Xyrem仿製藥時所展現出的持久性。

接著，就我們對食慾素（orexin）領域的認知而言，自始至終我們的觀點都相當一致。現在看到陸續公佈的臨床資料正逐漸印證我們此前的立場，這顯得尤為有趣。我們一直主張：嗜睡症、1型發作性睡病、2型發作性睡病以及特發性嗜睡症，其根本病因在於夜間睡眠紊亂；而日間嗜睡、猝倒等症狀均由此引發。

儘管圍繞食慾素（orexin）的機制十分有趣，且至少在NT1患者群體中，該機制與潛在病理過程存在一定程度的直接關聯，但給予食慾素-2受體激動劑並不等同於修復因自身免疫反應導致的食慾素神經元損傷。 你無法重建完整的食慾素系統，而只是啟動了該靶點，從而促發覺醒。那麼，支援這一觀點的證據何在？事實上，當你在白天給予食慾素激動劑時——我們此前曾提出這一假設，如今我們認為該假設已得到證實，儘管所有相關資料早已公開——夜間睡眠並未因此得到改善。

如果你查閱現有的PSG資料，就會發現所有人都做了PSG檢查，而關於夜間PSG潛在益處的討論僅圍繞REM（快速眼動）睡眠展開——這其實毫不意外，因為給予興奮劑後，可避免發作性睡病患者在過快進入REM期時出現的一些症狀。但這種方法並未解決睡眠障礙的根本原因，即總睡眠時間不足，以及深度睡眠（即N3期睡眠）不足。事實上，尤其是半衰期較長的食慾素類藥物，很可能進一步干擾這種深度睡眠。

而且，如果它們能改善夜間睡眠，我們本應已看到各公司已掌握的所有多導睡眠圖（PSG）資料，但事實並非如此。我們當然會用自己的資料對此進行評估，因為我們認為，最終來看，食慾素是一種非常理想的日間促醒劑，可與Xywav形成互補作用，但我們並不認為它會取代Xywav。

該問題的第二部分，David，稍微更側重於臨床實踐層面。NT1 的獲批適應症所需劑量要低得多。 其原因是：當食慾素神經元丟失時，食慾素受體的表達水平會上升，因此只需更低劑量的藥物即可啟動這些受體。目前，其他嗜睡症尚無獲批藥物。而 NT1 的獲批藥物具有很長的半衰期，且其他在研藥物也同樣具有較長的半衰期。

因此，我認為存在最佳化的機會：開發一種腦部滲透性極佳的藥物，從而避免全身毒性；該藥物半衰期顯著縮短，既可直接使用，也可通過製劑工藝調整，使其在白天提供足夠的藥效覆蓋——因為我們觀察到夜間藥效減弱、清晨猝倒症發作。 這樣既能確保療效，又不會導致失眠等殘留效應。

因此，我們拭目以待。目前還處於早期階段。正如我們此前宣佈的那樣，我們剛剛獲得FDA的IND批准。 我們的項目目標是開發一種半衰期更短的藥物，並在其他特性（例如腦滲透性）方面也具備差異化優勢。這種作用機制可在健康志願者中進行較為充分的驗證，因此我們預計將在近期獲得一些資料。

大衛·黃——德意志銀行股份公司，研究部

我們花大約一分鐘左右時間談談癲癇產品線。Epidiolex自貴公司完成GW收購以來，顯然已成為一款非常成功的產品，目前我們持續看到其穩健增長，且該分子擁有較長的智慧財產權保護期。能否請您簡要介紹一下Epidiolex目前的臨床開發計畫？據瞭解，你們還有一些潛在的後續適應症，您如何看待這些新適應症推動該產品在當前獲批標籤之外進一步拓展？

羅伯特·伊安諾內——執行副總裁、首席醫學官兼全球研發負責人

是的，謝謝。目前，Epidiolex已成為銷售額最高的癲癇藥物，其市場獨佔期將持續至2030年底。 因此，我們對該領域進一步開展證據生成和研發工作持樂觀態度。

讓我們頗為看好的另一特點是其耐受性極佳，且易於聯合用藥。在許多適應症中，患者需同時服用多種不同藥物，因此藥物的可聯合性至關重要。此外，我們正逐步闡明其非抗癲癇方面的獲益——例如，我們已發表了一項基於照護者問卷調查的研究，結果顯示該藥在行為、認知等方面具有被感知到的獲益。

我們最近發佈了一項EpiCom研究，該研究旨在考察結節性硬化症（TSC）患者的行為和認知功能。因此，我們認為Epidiolex的獲益不僅限於控制癲癇發作。 目前，Epidiolex獲批的適應症為治療三種不同發育性癲癇性腦病（DEEs）相關的癲癇發作，即Dravet綜合徵、TSC和Lennox-Gastaut綜合徵（LGS）。儘管我們並未對此進行推廣宣傳，但我們清楚地知道，Epidiolex很可能還具有更廣泛的臨床應用價值，因為它對多種類型的癲癇發作均顯示出活性。

因此，我們近期宣佈的額外開發計畫的目標首先是利用更多資料支援已獲批的適應症，其中包括LGS成人研究。我們正在推進一種穩定的口服劑量膠囊，這可能有助於成人的給藥。

然後，再次持續推進——收集資料並傳播相關資訊：Epidiolex 對某些特定類型的癲癇發作療傚尤為顯著。 因此，我們正在開展一項針對局灶性發作的 II 期臨床試驗。

接下來，本策略的另一部分是將適應症拓展至其他罕見癲癇類型，例如青少年癲癇、輕度慢性癲癇等。目前我們已啟動II期和III期臨床試驗。最後，就該領域的發展趨勢而言，您此前曾問及泛腫瘤試驗及不限癌種的適應症。類似情況也正在癲癇領域發生：我們知道Epidiolex對多種不同類型的癲癇發作均有效，但目前獲批的適應症僅限於發育性癲癇性腦病（DEEs）。

因此，我們已與美國食品藥品監督管理局（FDA）接洽，提出：如果我們能在上述三種發育性癲癇性腦病（DEE）之外的其他DEE患者中生成更多資料，是否可獲得一個更廣泛的適應症標籤，即適用於所有患有癲癇和DEE的患者均可使用Epidiolex？ FDA對此持開放態度，這與此前對泛腫瘤試驗（pan-tumor trial）所持的態度一致——只要能提供充分證據證明該藥在廣泛人群中有效即可。因此，我們正啟動一項臨床試驗，將納入範圍擴大至目前已獲批適應症所涵蓋的三種DEE之外的其他DEE患者。我們希望該試驗有助於進一步拓寬Epidiolex在此領域的適應症標籤。

大衛·黃——德意志銀行股份公司，研究部

很好，很好。我知道我們的時間快到了。我先看看觀眾有沒有問題。如果沒有，我就提一個問題來結束本次討論。

Unknown Analyst

您認為您的產品組合中，腫瘤學、癲癇及其他領域各自的佔比將如何？

羅伯特·伊安諾內——執行副總裁、首席醫學官兼全球研發負責人

是的，這是個很好的問題。而2030年其實已近在眼前。 因此，我一直在思考——八年前我加入Jazz，初衷正是幫助打造一家更具創新力的生物製藥公司，並建構起相應的能力。當時，我們在發作性睡病及某些罕見腫瘤領域確實具備較強實力。因此，我們當時很難立即制定出清晰的戰略。我們花了一段時間才逐步釐清：我們還能拓展到那些領域並取得成功？

如今，我們已處於一個截然不同的階段。首先，我們在多種不同的罕見病領域已具備經過驗證的能力。 我認為，這一核心能力構成了我們戰略的基礎：我們是一家專注於罕見病的公司，而且我們相信，即便需要像治療癲癇那樣拓展至其他罕見病領域，我們仍能在罕見病領域持續取得成功。

但除此之外，我們還具備一些真正的核心實力。就我而言，癲癇領域——這也是我們與Actio公司達成合作的基礎——正經歷一場科學上的復興。這讓我聯想到30年前作為一名腫瘤科醫生所經歷的情形：當時人類基因組完成測序後，我們逐步釐清了癌症中所有致癌驅動因子，並由此開發出靶向療法。這一處理程序在癲癇領域起步稍晚，但如今，我們已能在許多病例中明確某些罕見癲癇的遺傳致病因素。Actio公司針對KCNT1基因的合作就是一個絕佳範例：該基因發生突變即導致癲癇；我們在小鼠模型中成功復現了這一機制，且證實這是一種功能獲得性突變，即該突變會啟動鉀離子通道受體。

因此，它適合開發小分子抑製劑——Actio公司研發了一種高度靶向的小分子抑製劑，脫靶活性極低。我們還通過實驗得知，敲低該通道蛋白可產生良性表型，毒性極小；甚至可在小鼠體內完全敲除該基因，也未觀察到任何問題。因此，我們確信這一研發前提堅實可靠，並且基於臨床前資料，我們相信該公司研發的分子確實有效。

當我們最終達成這筆交易時，我們已看到一些尚未公佈的臨床資料，但這些資料很快就會公開。對我們而言，我認為一旦您看到這些資料，便會認同：這正是癲癇領域正在發生的復興浪潮的絕佳範例，而我們正希望成為這一浪潮的重要參與者。 因此，以Epidiolex為基礎進行拓展，構成了一個重要的平台。

我們現有的研發管線中，已有針對失神癲癇的項目，此外還有一個基於Kv7分子的發育性癲癇性腦病（DEE）項目。將Actio公司納入後，回答您的問題：我認為我們無疑會繼續在癲癇領域尋求更多機會。

在睡眠領域，目前市場活動較少，但仍存在機遇。正如我之前所說，我認為我們有機會推出一款同類最佳的食慾素（orexin）藥物。 而在腫瘤學領域，我在這裡工作的8年間，情況已大不相同；我相信我們已證明自己能夠出色地開展腫瘤學研究。我們在《柳葉刀》（The Lancet）上發表了IMforte試驗的研究成果，這是業內首次將小細胞肺癌治療推進至維持治療階段。

當時有很多人表示：“你們不可能做到，因為患者在誘導治療後不願再接受更多化療。”但我們成功實現了這一目標，並證實了其益處，相關成果已發表於《柳葉刀》。隨後，我們接手了一項資產——坦率地說，此前其他公司並未看到Ziihera的價值。我們執行了既定計畫，包括直接面向消費者的行銷（DTC）和胃食管腺癌（GEA）項目，並進一步拓展至其他頗具潛力的領域。如今，我們已在胃腸道惡性腫瘤領域站穩了腳跟。

我認為，在許多領域，我們都可以在此基礎上進一步拓展，並從這一經驗中汲取有益的教訓。因此，這在一定程度上為我們針對罕見病的戰略提供了框架：即依託自身已有的專業知識和能力，切實進入Jazz有信心參與競爭的領域。我們相信，這一戰略將持續推動並重塑公司2030年前的管線佈局。

大衛·黃——德意志銀行股份公司，研究部

好的，太好了。那麼，時間到了。不過，Rob 和 Jack，非常感謝你們的參與。

羅伯特·伊安諾內——執行副總裁、首席醫學官兼全球研發負責人

謝謝。

(invest wallstreet)