就在剛剛,2026年諾貝爾化學獎公佈!
這屆化學獎,頒給了法國巴黎南大學的Henri Kagan和日本東京理科大學的Kenso Soai,以表彰他們在不對稱有機合成中發現非線性效應和自催化作用。
這兩位的發現,解答了一個困擾人類長達一百多年的終極謎題:生命,為什麼是「偏心」的?
他們的研究不僅關乎地球生命起源,更在現實中拯救了無數人的生命,徹底改變了現代製藥工業。
Kagan今年已經95歲了!
25年前,和他一起拿下沃爾夫獎的兩位同行走上了諾獎領獎台,他卻被留在了台下。25年後,他終於把諾獎補了回來!
Kenso Soai1950年生於廣島,2010年到2015年,還在吉林大學當過五年客座教授。
而賽前呼聲很高的華人化學家劉如謙,這一次與諾獎擦肩而過。
更巧的是,兩年前的諾貝爾化學獎,剛剛頒給了AlphaFold。可直到今天,AlphaFold 3還會把分子的左手和右手弄反!
01. 造物主的惡作劇——致命的「雙胞胎」
要理解今年的諾貝爾化學獎,我們需要理解「手性」。
左手和右手看起來一模一樣,但無論怎麼旋轉,都無法讓左手和右手重合在一起。在化學世界裡,這種現象被稱為「手性」。
許多化學分子也像雙手一樣,存在兩種互為鏡像的變體——「對映異構體」,稱為「左手分子」和「右手分子」。
但問題在於,生命的密碼鎖,是「認手」的。
如果同時造出一把「左手鑰匙」和一把「右手鑰匙」,客戶的鎖只能用其中一把打開,如果強行把另一把插進去,不但打不開,還可能把鎖徹底毀掉。
這在製藥領域,曾經是一個噩夢。
20世紀60年代,有一款名為「反應停」(沙利度胺)的安眠藥在全球風靡,尤其被廣泛用於緩解孕婦的晨吐。然而,悲劇發生了:全球出現了成千上萬名出生時帶有嚴重先天缺陷(如海豹肢症)的嬰兒。
為什麼會這樣?
科學家們後來驚恐地發現,沙利度胺就是一種「手性藥物」。它的「右手分子」是天使,能夠有效鎮靜安眠;但它的「左手分子」卻是惡魔,會導致胎兒畸形。當時的製藥工藝無法將這兩種分子分開,孕婦們吞下的藥片中,天使與惡魔各佔一半。
這場被稱為「沙利度胺慘案」的悲劇,向人類展示了控制分子「手性」的重要性。 化學家們痛下決心:我們必須找到一種方法,在試管裡製造出「右手分子」,或者「左手分子」!
但這談何容易?
02. 自然界的偏心:試管裡的「五五開」
當化學家們試圖在實驗室裡製造手性分子時,他們絕望地發現:如果沒有外界手性力量的干預,化學反應永遠是絕對公平的——生成的「左手分子」和「右手分子」永遠是50%對50%。這在化學上被稱為「外消旋體」。
但是,大自然裡卻不是這樣。
地球上的所有生命,都是極其純粹的「單手性」生物。 構成我們身體蛋白質的所有氨基酸,清一色全是「左手」的(L-型);而構成我們DNA和RNA骨架的所有糖類分子,清一色全是「右手」的(D-型)。
為什麼?為什麼沒有那怕一個右手的氨基酸混入我們的身體?
如果在實驗室裡隨機合成總是得到50/50,那麼在地球幾十億年前的原始海洋中,生命最初的分子是如何打破這種平衡,形成今天這樣100%純淨的單手性世界的?
這個問題,被稱為「生物同手性之謎」。
1953年,英國布裡斯託大學的理論物理學家Charles Frank爵士,用一篇數學論文「嘲諷」了化學家們。
他提出,生命必定經歷了一個極其特殊的化學過程。要實現從50/50到100%單手性的躍遷,必須同時滿足三個苛刻的條件:
1.自催化: 產物必須能夠催化自身的形成(自己生自己)。
2.不對稱反應: 反應必須是偏向某一邊的。
3.相互抑制(互相傷害): 「左手分子」和「右手分子」在相遇時,必須能夠互相抵消或者抑制對方的生長。
弗蘭克的數學模型完美無缺,他在論文結尾冷冷地拋下一句:「在實驗室裡證明這一點,也許並非不可能。」
這簡直是物理學家對化學家的終極挑釁。
在接下來的幾十年裡,這個模型成了一道懸在所有化學家頭頂的「無解之謎」。如何在真實的燒杯裡,用真實的分子,重現這個魔法?
直到今年的兩位諾獎得主閃亮登場。
03. Kagan的「反直覺」突破——非線性效應
20世紀80年代,法國巴黎南大學的Henri B. Kagan想到一個問題。
當時,化學家們為了製造純淨的單手性藥物,已經發明了「不對稱催化」技術,就是用一個已經具有手性的催化劑,去引導反應生成特定手性的產物。
當時的化學界有一個根深蒂固的「常識」:催化劑的純度,決定了產物的純度。這是一條筆直的直線。
如果你用的催化劑是80%的「左手」和20%的「右手」,那麼生成的產物也必定是80%的「左手」和20%的「右手」。這聽起來非常符合常理,對吧?
但卡根是一個喜歡打破砂鍋問到底的人。他開始思考:如果催化劑不是單打獨鬥,而是「組團」工作的呢?
許多金屬催化劑在反應時,中心金屬離子會同時吸引兩個手性分子。卡根推演了一下:如果我們在燒杯裡混合了左手和右手催化劑分子,它們兩兩結合,會出現三種組合:
左-左 組合 (純粹的左手小分隊)
右-右 組合 (純粹的右手小分隊)
左-右 組合 (混搭小分隊)
奇蹟,就隱藏在這個「混搭小分隊」裡。
卡根通過精密的實驗和計算發現,那些「左-左」和「右-右」組合的催化劑工作效率極高;但是!那個由一左一右組成的「混搭小分隊」極度懶惰,甚至完全不工作!
這就產生了一個極端神奇的後果:非線性效應(NLE)。
假設你使用的催化劑中,左手佔75%,右手佔25%。
按照機率,「左-右」混搭組合會大量消耗掉那些處於少數的「右手」分子。這就導致剩下的、能真正發揮作用的催化劑中,幾乎全是「左-左」組合!
結果就是:你只用了75%純度的左手催化劑,卻奇蹟般地得到了90%甚至純度更高的左手產物!
諾獎官方的插圖把左右反過來算了一遍:右手佔75%、左手佔25%時,隨機配對之後,「右-右」佔56%,「左-左」只佔6%,剩下38%全是「左-右」混搭。
混搭那一份基本罷工,真正推動反應的,就變成了九成「右手」、一成「左手」!
Kagan的推理:左右混搭的催化劑幾乎不幹活,右手版因此佔了上風
1986年,Kagan正式發表了這一震撼化學界的發現。
那一年,Kagan一口氣報告了三個不對稱反應,產物和催化劑的純度全都不成正比。
其中一個不對稱環氧化反應裡,產物的純度甚至比催化劑本身還高!諾獎委員會的科學背景材料說,這在當時是「不可想像」的。
故意把催化劑摻「髒」,產物反而更純。這種可能,Kagan早在60年代末就琢磨過。
他打破了化學界對於純度傳遞的線性假設。
更重要的是,他完美地證明了物理學家弗蘭克當年提出的第三個條件——「相互抑制」。異手性分子的結合會導致催化劑失活,這就是微觀世界裡的「互相傷害」。
Kagan的發現,為現代製藥工業提供了強大的武器。如今,藥企在合成手性藥物時,可以通過非線性效應的分析,用極低的成本和純度不高的催化劑,提純出純度極高的救命藥物。
但這還不夠。卡根只是證明了「不對稱放大」,他還沒有實現弗蘭克模型中最核心的一環:「自己催化自己」。
接力棒,交到了日本科學家手中。
04. Kenso Soai的「封神之作」
Kenso Soai在1979年拿到東京大學博士,導師是有機合成大家向山光昭。之後,他去美國北卡羅來納大學教堂山分校,跟著立體化學家Ernest Eliel做了兩年博士後,1981年加入東京理科大學,此後一直在這裡。
日本東京理科大學的Kenso Soai看到了Kagan的論文,忽然想到:既然不對稱放大是可能的,那麼,我們能不能找到一種分子,它既是催化劑,又是產物,而且在自我複製的過程中,還能不斷把自己的「手性」放大?
這在當時被認為是「化學家的白日夢」。整個90年代初,Kenso Soai都在瘋狂試錯。他嘗試了無數種分子的組合,經歷了成千上萬次的失敗。
1990年,他用二異丙基鋅和吡啶-3-甲醛,第一次做出了不對稱自催化反應。可產物的純度只有35%,比催化劑的86%低了一大截。弗蘭克的三個條件,只湊齊了兩個。
諾獎官方科普材料裡,這一段的小標題就叫「試錯帶來結果」。
終於,在1995年,他撞開了那扇大門。
他發現,在二烷基鋅=與嘧啶-5-甲醛的反應中,生成的產物——一種醇類分子——竟然可以作為催化劑,去催化它自身的形成!
這不僅是自催化,而且是「不對稱自催化」。
這項成果發表在Nature上。起點只有2%的手性偏差,經過自催化,被放大到了87%!弗蘭克的三個條件,第一次在實驗室裡全部湊齊。
但Kenso Soai沒有停,又磨了整整8年。
最不可思議的實驗發生在2003年。Kenso Soai和他的團隊進行了一次堪稱化學史詩的演示。
他們在一個反應體系中,加入了一種純度低到令人髮指的初始催化劑:它的左手分子只比右手分子多出了極微小的 0.00005%! 這在普通儀器裡甚至都檢測不出來,幾乎可以等同於完全不偏不倚的 50/50 混合物。
然後,奇蹟發生了。
第一輪反應結束後,微弱的偏好被放大了,產物的左手優勢變成了 57%。他們把這個產物拿出來,作為下一輪的催化劑投進去。
第二輪結束,優勢變成了 99%。
第三輪結束,產物的純度超過了 99.5%!
只需三個連續的循環,初始那微不足道的、僅有百萬分之零點五的不平衡,就被放大了整整 63萬倍,最終造就了一個純粹的單手性世界!
這個反應,被學術界命名為「Soai反應」。
諾獎委員會直接把它稱作「有史以來最驚豔的化學實驗之一」!
Soai反應:起點幾乎看不出偏差,加三次料之後,一種鏡像佔到99.5%以上
這是人類歷史上第一次,也是迄今為止唯一一次,在沒有外界強烈手性力量干預的情況下,僅僅依靠化學體系自身的機制,實現了從近乎非手性到絕對同手性的飛躍。
更狠的是,Kenso Soai連那一丁點偏差都不給。
起始溶液完全沒有手性,他一共做了37次:18次一種鏡像勝出,19次另一種勝出,最終純度從15%到91%不等。
那隻手贏,全看反應剛開始那一瞬間的偶然。之後,自催化會把這點偶然一路放大到底!
2009年,他在Science上把觸發訊號壓到了極限:一個分子只是把一個碳12換成了碳13,這點微乎其微的差別,就足以決定整鍋產物偏向那一隻手。
物理學家弗蘭克在1953年寫下的預言,在半個世紀後,被Kenso Soai變成現實。
05. 破解生命起源的終極密碼
Soai反應和我們開頭提到的「生命為什麼是偏心的」有什麼關係?
關係太大了。
在地球誕生之初的「原始湯」裡,並沒有什麼高科技儀器來提純分子。生命最初的氨基酸和糖,不可避免地是「左」和「右」對半開的。
但是,只要有宇宙射線、或者某種特定晶體表面的吸附,甚至是純粹的「統計學隨機漲落」,導致某一個極其微小的局部,「左手」氨基酸比「右手」多出了那怕 0.00001%。
在Soai反應所揭示的機製麵前,這 0.00001% 的差別,就足以改變一切。
通過自催化和非線性放大的「內卷」效應,多出來的「左手」分子會瘋狂地自我複製,同時無情地抑制「右手」分子的生成。幾百、幾千個周期之後,整個原始湯裡的「右手」分子將被徹底淘汰出局,留下一個100%純淨的「左手」世界。
Kagan和Kenso Soai的發現,不僅讓現代製藥學得以破除「手性幽靈」,更是在最底層邏輯上,向人類展示了生命起源時那一抹不可思議的「偏心」是如何發生的。
上帝也許真的沒有擲骰子,他只是在這個名為地球的燒杯裡,悄悄安排了一場「自催化」的非線性遊戲。
06. AI拿了諾獎,卻還會弄反左右手
有趣的是,這一屆諾貝爾化學獎和之前也有聯絡。
兩年前的諾貝爾化學獎,頒給了蛋白質設計的David Baker,以及AlphaFold背後的Demis Hassabis和John Jumper。
同一年,GoogleDeepMind和Isomorphic Labs發佈了AlphaFold 3。論文在講侷限的那一節裡坦白:模型的輸出並不總是遵守手性,那怕輸入裡已經給了手性正確的參考結構。
團隊在PoseBusters基準上,專門給排序公式加了手性懲罰,手性錯誤率仍有4.4%。
換一道更難的題,錯得更離譜!
杜克大學Bruce Donald團隊用AlphaFold 3做了3255次實驗,專門預測由右手氨基酸組成的D型肽和蛋白質的複合物。輸入裡明明白白寫了每個手性中心都是D型,AlphaFold 3的手性錯誤率還是高達51%!
論文的原話是:平均下來,模型的精準度和每個殘基隨機猜L還是D差不多。AlphaFold 3給出的置信度,也分不出那些預測手性對了、那些錯了。
化學家也在教AI認手。
2019年,伊利諾伊大學Scott Denmark團隊在Science上發表了一套機器學習流程:訓練時故意拿掉所有選擇性超過80%的反應,深度神經網路照樣預測出了選擇性最高的那幾個。
2025年,Scripps研究所的華人化學家余金權和合作者把一個在100萬個分子上預訓練過的化學語言模型,拿220個已發表的反應和77個已知手性配體做微調,讓它生成了全新的手性配體。
今天,AI幾分鐘就能給出一個蛋白質的結構,卻還分不清分子的左手和右手。
其實,Kagan本該是在01年拿到諾獎的人。
2001年,諾貝爾化學獎頒給了不對稱催化,獲獎人有三人,名單裡偏偏沒有Kagan!
2013年,Kagan承認自己當時確實很失望:「更讓我失望的是,就在不久前,被看作諾貝爾獎前廳的沃爾夫獎,剛頒給了Noyori、Sharpless和我。」
後來他出國講學,海報上介紹他的方式是:「本該在2001年拿到諾貝爾獎的人」。
25年後,95歲的Kagan,終於等來了屬於自己的諾獎!
07. 致敬探索未知的引路人
2026年的諾貝爾化學獎,頒發得可謂實至名歸。
諾貝爾化學委員會主席Heiner Linke評價道:「Henry Kagan和Kenso Soai解決了一個長達一個多世紀的化學之謎:同手性究竟是如何自發出現的。他們開發的化學反應堪稱奇觀。」
亨利·B·卡根,這位1930年出生的法國老人,以其敏銳的洞察力,敢於質疑書本上的死理,做出了重大發現。
Kenso Soai,這位1950年出生的日本學者,憑藉著十年如一日的死磕和驚人的直覺,找到了完美「自我複製並進化」的魔法分子,完成了這項「除了生命本身之外,無人曾達成過的壯舉」。
1200萬瑞典克朗的獎金將由這兩位科學巨匠平分。但他們留給全人類的財富,卻遠非金錢所能衡量。
今天,每當你吞下一片安全有效、沒有嚴重副作用的手性藥物時,你都應該想起這兩位化學家。
讓我們向2026年諾貝爾化學獎得主——亨利·B·卡根與Kenso Soai,致以最崇高的敬意! (新智元)
