2026 年 10 月 7 日，95 歲的亨利·卡根終於等來了那通電話。25 年前，2001 年諾貝爾化學獎頒給了不對稱催化領域的三位科學家，卡根不在其中。當時學界不少人替他惋惜，法國科研部長甚至致函諾貝爾獎基金會表達不解。就在今天，瑞典皇家科學院宣佈，95 歲的卡根與日本科學家硤合憲三共同獲得諾貝爾化學獎，獲獎理由是“在不對稱有機合成中發現非線性效應和自催化現象”。
從 1986 年卡根發表那篇關鍵論文算起，到他終於接到這通電話，中間隔了四十年。四十年裡，他一直在巴黎南大學的實驗室裡工作，追問一個看起來很基礎的問題：催化劑到底是怎麼工作的。
很多人可能會覺得，不對稱催化、非線性效應、自催化，這些詞聽起來離日常生活很遠。但其實它們和每個人都有關，因為這項研究解決的是一百多年來化學界最大的謎題之一：生命為什麼只用一隻手。
01. 諾獎成果對製藥行業的深刻影響
卡根的非線性效應發現，對製藥行業的影響是具體而深遠的。在藥物合成中，許多中間體都是手性分子，只有一種鏡像形態有藥理活性。如果合成過程中產生大量不需要的鏡像分子，不僅浪費原料，還可能需要額外的分離步驟，以至於會增加成本。
非線性效應帶來的啟示是，化學家可以通過設計催化體系，讓反應本身具有放大手性的能力。即使起始催化劑的光學純度不高，反應也能自動篩選出有效的催化組分，讓產物的手性純度大幅提升，這個原理後來被應用到多種工業催化反應中。
硤合憲三的自催化反應（也被稱為“硤合反應”）雖然在實際製藥中應用有限，但它為化學家理解手性放大的極限提供了一個模型。它證明了在合適的條件下，手性純度可以接近完全。這個結論為設計更高效的不對稱催化體系提供了理論信心。
在卡根和硤合憲三之前，化學家設計不對稱反應時，主要依靠經驗試錯。非線性效應的發現，讓化學家有了一個理論框架來指導催化劑的設計。如果一個反應體系表現出非線性行為，化學家可以判斷催化劑的活性形式涉及多個手性配體，從而有針對性地調整配體結構。這種從機製出發的設計思路，後來成為不對稱催化領域的主流方法之一。
對普通人來說，這項研究最直接的關聯在藥店裡。1960 年代，一種叫沙利度胺的鎮靜劑在歐洲和日本被廣泛使用，用於緩解孕婦的晨吐。後來人們發現，這種藥物導致了全球數千名嬰兒出生缺陷。研究者分析原因時發現，沙利度胺分子有兩種鏡像形態，一種有鎮靜效果，另一種會導致畸形。
這個悲劇讓製藥行業意識到，生產單一鏡像藥物有多重要。卡根發現非線性效應之後，化學家有了新的工具來設計不對稱反應。即使用不那麼純的催化劑，也能得到高純度的產物。這對降低成本、提高效率都有實際意義。
如今，不對稱催化技術被廣泛用於製藥、香料、香精、農用化學品和新材料的生產。卡根和硤合憲三的基礎研究，是這條產業鏈上游的重要一環。
對科學本身來說，硤合反應的意義更深遠。它讓化學家可以在實驗室裡模擬生命起源的一個關鍵步驟。硤合憲三的實驗表明，同手性可以從完全隨機、沒有偏好的起點自發產生，只要滿足自催化的條件。這個發現為生命起源研究提供了一個新的實驗路徑。
不過，硤合反應本身和生命的化學並不相同。它使用的是人工合成的分子，反應條件也和早期地球環境有很大差別。目前，化學家們正在嘗試把硤合反應的原理，應用到更接近生命起源場景的體系中，比如在常溫常壓水溶液中進行的不對稱自催化反應。
那麼，他們是怎麼發現這些成果的？答案要從手性說起。
02. 手性之謎：為什麼生命只用一隻手？
你的左手和右手，看起來幾乎一樣，但你把左手套戴在右手上，怎麼都套不進去。有些分子也是這樣，它們的原子組成完全相同，結構卻互為鏡像，像左手和右手的關係，怎麼都無法重合。化學家給這種性質取了個名字叫手性。
這個現象最早是法國科學家巴斯德在 19 世紀發現的。他在顯微鏡下觀察酒石酸晶體，發現它們有兩種鏡像形態。他用鑷子把它們分開，分別溶解後測量旋光性，發現一種使偏振光右旋，另一種使偏振光左旋，混合在一起時旋光性就會消失。這也是巴斯德第一次向世人證明，分子可以像左右手一樣互為鏡像。
巴斯德還做了一個更關鍵的實驗。1857 年，他研究細菌發酵酒石酸不同鏡像分子時發現，細菌只願意發酵葡萄裡常見的那種右旋分子，對它的鏡像分子毫無興趣，任其留在溶液裡。這個觀察讓科學界第一次意識到，生命的化學可能有某種手性偏好。
生命對這類分子的選擇出奇地固執：細胞裡的蛋白質由氨基酸構成，而自然界存在的氨基酸幾乎全部是左手的版本；DNA 裡的糖幾乎全部是右手的版本。化學家們管這種現象叫同手性。
問題在於，當化學家在試管裡合成這類分子時，得到的永遠是左手和右手各一半的混合物。生命卻只選擇其中一種，還把這種偏好維持了幾十億年。這個謎題從巴斯德用鑷子分離酒石酸晶體開始，一直困擾著化學界。
1953 年，英國布裡斯託大學的物理學家查爾斯·弗蘭克提出了一個理論模型。他設想如果一個化學反應同時滿足三個條件，同手性就可能自發出現。第一個條件，反應中有手性催化劑參與；第二個條件，一種鏡像分子的生成速度比另一種更快；第三個條件，反應的產物本身就能催化反應繼續發生，這個過程叫做自催化。
弗蘭克把這個模型發表在一篇論文裡。後來，一位同事告訴他化學家們至今不明白生命的這種不對稱性是怎麼來的，而一個數學角度的解釋或許有用。於是，弗蘭克用數學模型給出了這個解釋，但當時的化學家還不知道怎麼在實驗室裡實現它。
這個模型後來成了化學界的一道公開難題。它像一道留給學生的思考題，被很多大學的化學教授拿來在課堂上講解。條件一早就有人做到了，條件二和條件三卻等了幾十年才被兩個人分別攻克。
03. 卡根的第一步：非線性效應
卡根 1930 年出生於法國布洛涅-比揚古，1960 年在法蘭西公學院獲得博士學位。此後他長期在巴黎南大學工作，直到成為榮休教授。
作為不對稱催化領域的先驅之一，早年他開發過一類叫做 DIOP 的手性配體，在製藥工業中有廣泛應用。DIOP 的成功啟發了一大批類似配體的設計，這些配體後來被用於各種各樣的實際催化反應中。
1980 年代初，卡根在思考這樣一個問題：當時化學家使用手性催化劑來驅動不對稱反應，普遍假設催化劑的光學純度與產物的光學純度之間存在簡單的線性關係。催化劑越純，產物就越純，大家覺得這個規律天經地義，但是卡根對這個假設產生了懷疑。
他注意到，催化劑裡的金屬原子通常同時與不止一個手性分子結合。如果催化劑中同時存在左手和右手兩種配體，金屬原子就可能形成三種組合：左左、右右、左右。前兩種組合會分別驅動生成兩種鏡像產物，速度相當。左右組合的行為完全不同，它在反應中的活性遠低於另外兩種。
這意味著當催化劑中兩種配體混合時，左右組合被消耗在低活性的狀態裡，真正起作用的反而剩下純度更高的左左或右右催化劑。結果是即使催化劑本身光學純度不高，產物的光學純度也能遠超預期。
1986 年，卡根發表了一篇論文，報告了三類反應中觀察到的非線性效應。他畫出的圖表是一條彎曲的線，和所有人預期的直線都不一樣。當他把催化劑中兩種鏡像分子的比例作為橫軸，把產物中兩種鏡像分子的比例作為縱軸，畫出來的曲線會明顯偏離對角線。在某些區間裡，產物的純度遠高於催化劑所能提供的純度。
這個發現滿足了弗蘭克模型中的第二個條件，也讓化學家第一次看到手性放大可以在非線性的機制下自發發生。諾貝爾獎委員會後來評價說，卡根在 1986 年邁出了決定性的一步。
卡根的工作方式有一個特點，他不滿足於把催化劑當作黑箱來使用。他想知道催化劑裡的金屬原子和配體到底是怎麼互動的，為什麼有些組合活性高，有些組合活性低，正是這種追問讓他看到了別人忽略的現象。
在 1986 年的那篇論文裡，卡根描述了三種不同的不對稱反應，它們都表現出了非線性效應。這是他多年實驗積累的結果，也是他對催化劑機制深入思考的回報。但他沒有止步於發表論文，他也建立了數學模型來描述這種行為，讓後來的化學家可以預測和設計類似的反應體系。
卡根還發現，非線性效應的存在本身就是一個診斷工具。如果某個反應表現出非線性行為，化學家可以推斷催化劑的活性形式涉及多個手性配體的組合。這個資訊對於理解反應機理至關重要。在卡根之前，化學家只能通過光譜學等間接手段推測催化劑的結構，非線性效應則提供了一個從反應動力學反推催化劑結構的窗口。
其實，卡根 1986 年的論文發表後，最初並沒有立刻引起轟動。當時大多數化學家的注意力集中在如何提高催化劑的效率上，非線性效應看起來像是一個反常現象，而不是一條通用的設計原理。不過隨著更多課題組在不同的反應體系中重複出類似結果，非線性效應逐漸被接受為不對稱催化中的一個基本現象。
到 1990 年代末，非線性效應已經成為化學系研究生課程的一部分。教科書裡開始出現相關的圖表和討論，學生們被要求理解催化劑配體組合方式如何影響產物純度。卡根當年畫出的那條彎曲的曲線，成了不對稱催化領域最常被引用的圖像之一。
04. 硤合憲三的臨門一腳
硤合憲三 1950 年出生於日本廣島，1979 年在東京大學獲得博士學位。此後他赴美國北卡羅來納大學從事博士後研究。1981 年，他回到日本，加入東京理科大學任教，1986 年升任副教授，1991 年成為教授。
卡根的論文發表後，硤合憲三很快就讀到了。他注意到非線性效應意味著手性放大可以發生，於是開始思考一個更大膽的問題：能不能設計一個反應，讓產物催化自己的生成？
這個想法在 1990 年代初期並不新鮮，當時已經有幾個已知的自催化反應。但它們都不是不對稱的，不會產生手性偏好。硤合憲三嘗試了很多分子，最終找到了 5-嘧啶基烷醇。這種分子有一個特點，它的結構允許自己在反應中被覆制。
1995 年，他報告了第一個不對稱自催化反應。起始時一種鏡像只比另一種多 2%，反應結束之後，這個比例上升到 87%。反應過程的自我強化，滿足了弗蘭克模型中除完全同手性之外的所有條件。
但 87% 距離生命的純度還差得遠，於是硤合憲三又花了八年時間，不斷地最佳化反應條件。他嘗試了不同的溶劑、溫度和底物濃度，最終找到了讓反應趨向純手性的最佳條件。2003 年，他終於做到了：反應結束時，產物中一種鏡像分子的比例達到了 99.99%。
至此，弗蘭克在 1953 年提出的三個條件，全部被實驗滿足。條件一由更早的化學家完成，卡根補上了條件二，硤合憲三補上了條件三，三個人接力用了整整五十年。
硤合憲三的實驗之所以讓人著迷，主要因為它的啟動方式。反應開始時，兩種鏡像分子都會被生成，沒有任何外來的手性因素干預。純粹靠隨機漲落，某一種鏡像可能稍微多出一點點。
就是這個微不足道的優勢，被自催化循環不斷放大，最終佔據整個體系。如果重複實驗，另一種鏡像也可能勝出，但這取決於一開始的隨機因素。
諾貝爾獎委員會評價說，除了生命本身，此前沒有人實現過這樣的結果。這個反應後來被稱為硤合反應，被認為是化學史上最精彩的實驗之一。諾貝爾獎化學委員會主席海納·林克也表示，卡根和硤合憲三開發出來的化學反應令人歎為觀止。
硤合憲三後來把硤合反應發展成了一個研究手性起源的平台。他和其他研究者用這個反應測試各種可能影響手性選擇的因素，包括圓偏振光、磁場和手性雜質。這些研究能夠幫助化學家理解，在早期地球的環境裡，那些因素可能驅動了同手性的出現。
硤合反應還有一個特別之處，它的產物可以作為下一輪反應的催化劑，借此形成一個循環。如果反應體系中偶然出現了一點點手性偏向，這個偏向會被放大，然後被覆制，接著再被放大。這個過程和生物體內的自我複製有相似之處，因此硤合反應也被用來討論生命起源中自我複製機制的雛形。
事實上，卡根和硤合憲三的路徑有所不同。卡根從催化劑機製出發，追問的是為什麼催化劑的行為和預期不一樣。硤合憲三從反應設計出發，追問的是能不能讓產物自己催化自己。兩條路最終交匯在同一個問題上，那就是手性如何從無到有、又是如何從小到大。
硤合憲三的實驗成果發表後，在化學界引起了不小的震動。它讓化學家第一次在實驗室裡看到了生命可能如何選擇手性。在此之前，同手性的起源更多是理論推測；而在此之後，它有了一個可以重複、可以觀察的化學模型。
不同於卡根，硤合反應的接受過程則更快一些。1995 年的論文發表後，立即引起了手性起源研究者的關注。2003 年達到 99.99% 純度的實驗公佈後，這個反應被多個實驗室重複驗證，並推廣到不同的底物體系。硤合憲三本人也繼續在這個方向上工作，嘗試用硤合反應探索手性放大的物理化學機制。
兩項發現加在一起，改變的不僅是對手性起源的理解，也改變了化學家設計不對稱反應的方法。卡根提供了一種診斷工具，硤合憲三提供了一個極限案例。後續研究者把兩者結合起來，在更廣泛的反應體系中探索手性放大的可能性。
自此，世界各地的研究者開始嘗試用類似的方法合成手性氨基酸和糖。這些實驗的目標，是希望能夠回答一個更根本的問題：地球上最早的生命分子，是怎麼選擇一隻手性的。
卡根和硤合憲三的發現，如今已經寫進了化學教科書。非線性效應成為化學家設計反應時的重要參考工具。如果一個反應表現出非線性行為，化學家可以從中推斷催化劑的運作機制。這種資訊可以幫助他們最佳化反應條件，獲得純度更高的產物。
硤合反應則成為一個經典的教學案例。它被用來向學生解釋自催化和手性放大的概念。反應從隨機漲落開始，通過自催化循環，最終達到接近純的單一手性。
05. 一份遲來的認可
如前所述，卡根曾被認為是被諾貝爾獎“忘記”的科學家。2001 年，諾貝爾化學獎授予了諾爾斯、野依良治和夏普萊斯，表彰他們在不對稱催化領域的貢獻。卡根是這個領域的開創者之一，卻不在獲獎名單中。
此後二十多年，卡根獲得了許多其他重要獎項，包括沃爾夫化學獎。沃爾夫獎常被視為諾貝爾獎的風向標，但年復一年，斯德哥爾摩的電話始終沒有打來。2025 年，卡根在 95 歲的高齡裡終於等到了這通電話。
諾貝爾獎委員會在科學背景材料中寫道，卡根的發現徹底改變了化學家開發製藥反應的方式，而硤合憲三的實驗證明了同手性可以從非手性的起點自發產生。
卡根在 95 歲高齡獲得諾貝爾獎，這在化學獎歷史上並不多見。他的一生幾乎都在法國的實驗室裡度過，見證了不對稱催化從邊緣領域成為化學主流的過程。他的許多學生後來也在這一領域做出了重要貢獻。
硤合憲三的情況則有所不同，他的硤合反應在化學界廣受認可，但獲獎時機一直難以預測。兩人共同獲獎，讓這個等待了四十年的故事有了一個完整的結局。
硤合憲三在東京理科大學工作了四十多年，培養了一批日本有機化學家。他的硤合反應如今是日本化學界引以為傲的成果之一。在獲獎消息公佈後，東京理科大學的網站上發佈了簡短的祝賀資訊。
兩位科學家都沒有因為年齡而停下腳步。卡根在榮休後仍然關注不對稱催化領域的新進展，硤合憲三則繼續在實驗室裡探索手性起源的問題。他們的獲獎，讓這個領域再次進入公眾視野。
卡根曾經在一次交流中提到，他做研究的時候，通常不會去想這個工作會不會獲獎。他關心的是問題本身有沒有意思，能不能被解決。這種態度貫穿了他六十年的科研生涯。硤合憲三也表達過類似的想法，他說硤合反應最初只是出於對自催化現象的好奇。
06. 一項研究的漫長迴響
前面提到，今天當瑞典皇家科學院宣佈化學獎時，卡根 95 歲，硤合憲三 76 歲。從 1986 年卡根發表非線性效應的論文，到 2003 年硤合憲三完成自催化實驗，再到 2026 年獲獎，這條路上走了四十年。
他們的發現解決了一個百年以上的化學之謎，生命用一隻手搭建了自己的化學世界，人類用了上百年才理解這種選擇如何發生。卡根和硤合憲三的工作，是這百年追問中重要的兩章。他們的發現讓化學家第一次看到，手性選擇可以從無到有，從小到大，從隨機漲落到確定無疑。
卡根在巴黎南大學的辦公室裡工作了幾十年，硤合憲三在東京理科大學的實驗室裡反覆實驗。他們做的事情，就是讓化學反應學會分辨左右。
科學發現的認可有時來得很快，有時需要漫長的等待。卡根等了四十年，硤合憲三等了二十多年。當他們終於接到那通電話時，時間沒有削減他們發現的價值，反而讓這個故事多了一層份量。
一個 95 歲的老人，在實驗室裡追問催化劑如何工作，追問了六十年。一個 76 歲的日本化學家，在東京理科大學的實驗室裡反覆實驗，把 2% 的初始偏差放大到 99.99%。
兩人的研究還帶來了一個意想不到的啟發，電腦科學家和物理學家開始關注自催化體系中的對稱性破缺現象，因為它和複雜系統中的自發有序化有相似的數學結構，這個跨學科的聯絡至今仍在被探索。 (DeepTech深科技)