Did the World Just Gain Hundreds of Millions of Alzheimer’s Patients?
阿茲海默症的新定義將無症狀患者也納入其中。專家們對此爭論不休，爭論的焦點在於這種定義是否合理，以及新藥是否真的有效。
本文即將刊登於11月9日將要出版的《紐約客》雜誌，印刷版標題 “The Alzheimer’s Wars.”作者：曼維爾·辛格是《紐約客》的撰稿人，也是加州大學戴維斯分校的人類學助理教授。
許多人曾預言阿茲海默症研究的黃金時代已經到來，並對新型澱粉樣蛋白靶向抗體的前景感到興奮。然而，一項針對此類抗體的大型薈萃研究得出結論，它們可能對記憶力和認知能力的衰退“幾乎沒有影響”。插圖：Daniel Liévano
今年七月，約一萬人湧入倫敦參加阿茲海默症協會國際會議。另有三千人通過線上方式參與。我是一名人類學家，早已習慣了那種茶歇時連羊角面包都算奢侈品的會議。但是，這次會議的開幕式上，六位身著白金漢宮衛兵制服的小號手吹奏著小號，隨後一群舞者載歌載舞，以迪斯科、Vogue舞和高踢腿的舞姿，演繹了英國流行音樂的歷史。第一天的會議結束後，與會者們紛紛前往參加派對；其中一個派對上，身著亮片服裝的歌手們激情演唱，還有人演奏著一把會發光的透明小提琴。晚上，倫敦眼被點亮成紫色，向所有與會者致敬。
現場氣氛與這場盛會相得益彰。阿茲海默症協會主席兼首席執行長喬安妮·派克宣佈，近期取得的進展已將抗擊該疾病的鬥爭推向了“關鍵時刻”。首席科學官瑪麗亞·卡里略也對取得的巨大進步表示讚賞。
這種樂觀情緒是在經歷了數十年的失望之後出現的。從1974年到2020年，美國政府在阿茲海默症研究上花費了大約200億美元，卻沒有批准任何一種旨在作用於該疾病潛在生物學機制的療法，更遑論阻止或逆轉其處理程序。如今，大約九分之一的65歲以上美國人患有阿茲海默症，而包括相關痴呆症在內的多種疾病，估計每年給美國經濟造成約7500億美元的損失。在調查中，它與癌症並列為人們最恐懼的疾病之一。
這不難理解。阿茲海默症會逐步瓦解患者的自我意識。它通常從剝奪患者近期的記憶開始——比如剛剛進行的對話，以及重要物品的存放位置——然後逐漸侵蝕成年人獨立生活的基本能力，從支付帳單到管理藥物，無所不能。最終，患者會喪失說話、行動、吞嚥甚至辨認近親的能力。“我們根據一個人的記憶力來評判他，”拉爾夫·沃爾多·愛默生在患上類似阿茲海默症的痴呆症，幾乎無法寫出自己名字的十年前寫道。
但在會議上，許多人似乎認為這種疾病很快就會像壞血病和天花一樣，成為歷史長河中早已消失的瘟疫。這種樂觀情緒得到了廣泛的認同。今年6月，比爾·蓋茲曾發帖稱阿茲海默症研究迎來了“黃金時代”。
這些美好的希望主要寄託於兩項進展。首先是藥物。自2021年以來，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准三種旨在延緩阿茲海默症進展的抗體療法。所有這些療法都以澱粉樣蛋白為靶點，澱粉樣蛋白是一種蛋白質片段，它會在與阿茲海默症長期相關的斑塊中積聚，許多研究人員認為它在阿茲海默症的發展過程中起著重要作用。其中兩種藥物——lecanemab（商品名Leqembi）和donanemab（商品名Kisunla）——已上市，並納入聯邦醫療保險（Medicare）的報銷範圍。
第二個進展與診斷有關。直到最近，測量活體患者的澱粉樣蛋白水平還需要昂貴的PET掃描或侵入性的腰椎穿刺。過去五年開發的血液檢測方法已接近這些方法的精準性。美國食品藥品監督管理局（FDA）於2025年5月批准了首個此類檢測方法；隨後又有三種檢測方法獲得批准。“我們第一次擁有了簡單的血液檢測方法，可以告訴你是否患有阿茲海默症，”蓋茲寫道。
蓋茲表示，過去只能在死後才能確診的疾病，如今檢測起來就像高膽固醇一樣容易。結合有望延緩病情惡化的藥物，這類檢測方法使人們燃起了實現一個長期目標的希望：儘早治療潛在患者，使其症狀根本不會出現。這使得當代醫學界最激烈爭論的問題之一——阿茲海默症究竟是什麼——變得更加緊迫。
在薩克拉門托郊外的唐納德·基曼家中，前門旁貼著一張寫著“歡迎所有人”的貼紙。走進屋內，客廳裡到處都是孫輩們的身影。書架和波斯風格的地毯與玩具卡車、紫色塑料廚房以及一個背面裝有籃球架的畫架擠在一起。基曼是一位76歲的退休臨床心理學家，他的妻子桑迪告訴我，他“特別會和小孩子相處”，“願意用孩子們喜歡的方式給他們的毛絨玩具配音”。基曼告訴我：“我喜歡小孩子。”當天晚些時候，他們要去參加一個孫輩的八歲生日派對。
凱曼出生不久就被收養了，他對阿茲海默症的擔憂始於2016年，當時他通過23andMe公司進行了基因檢測。檢測結果出來後，他可以選擇瞭解自己患晚發性阿茲海默症的遺傳風險。“當然，出於好奇，我選擇了這項檢測，”他告訴我，他那雙榛色的眼睛在眉框式方框眼鏡後顯得格外警覺。結果顯示，他攜帶兩個APOE 4基因複製，這使他患阿茲海默症的可能性遠高於普通人。“我花了一段時間才消化這些資訊，”他說。幾年後，他被告知大腦中存在中等程度的澱粉樣蛋白斑塊沉積。
他告訴我，阿茲海默症是他“最不願看到的死法”。他從十七歲起就是一名貴格會教徒，他擔心的與其說是這種病會對他自己造成什麼影響，不如說是它會給他的親人帶來什麼後果。他和妻子桑迪沒有長期護理保險，他知道這種疾病會給家庭帶來“沉重的負擔”，而且“會很快耗盡你的積蓄”。
桑迪做了二十五年多的重症監護護士，她深知這種疾病可能帶來的種種困難。然而，凱曼的認知能力仍然正常。“我們已經完成了人生願望清單上的項目，而且還在不斷增加新的願望清單，”她說。當我問他是否認為自己患有阿茲海默症時，他停頓了一下。“這是個好問題，”他說。“我的確出現了一些與阿茲海默症相關的變化。”他指的是澱粉樣蛋白沉積。“所以，從某種意義上說，我的確患有阿茲海默症。”他很快補充道：許多出現這些變化的人最終都不會發展成“完全發作”的阿茲海默症，也就是記憶力、行為能力、功能和獨立性都會逐漸衰退。
我問了桑迪同樣的問題。“不，”她說。不久前，大多數醫生都會同意這個答案。
自古以來，人們就知道衰老會導致記憶力和判斷力衰退。然而，阿茲海默症這個名稱出現至今不過一個世紀。可口可樂和汽車的出現都早於它，而且它的界限也曾多次被質疑和重新定義。故事通常始於1901年11月26日，在法蘭克福的一家精神病院裡，醫生阿洛伊斯·阿爾茨海默為奧古斯特·德特爾診治。德特爾是一位五十歲出頭的家庭主婦，她的認知能力迅速下降。她開始懷疑鄰居，並指責丈夫有外遇。一張大約拍攝於此時的照片顯示，她極度疲憊。她額頭上佈滿深深的皺紋，眼皮沉重地向下望著。她纖細的雙手緊緊地握在一起，隔著一件白色長袍。最令阿爾茨海默印象深刻的是德特爾“徹底的困惑”。他的筆記記錄了他們的對話：
“現在是幾月？”
“第十一個月。”
“第十一個月叫什麼名字？”
“最後一個月，如果不是最後一個月的話。”
“那個月？”
“我不知道。”
有時，迪特似乎意識到自己正在經歷什麼。“好焦慮，好焦慮，”當阿爾茨海默醫生問她問題是否困難時，她這樣說道。當被要求寫下數字8時，她重複道：“可以說，我迷失了自己。”
德特從未離開過精神病院。她的語言能力逐漸退化，最終變成喊叫和哼唱，幾乎完全喪失了說話能力。她於1906年去世，大約在阿爾茨海默第一次見到她五年後。那時，阿爾茨海默已經搬到了慕尼黑，但他還是將德特的腦組織送去給他檢查。檢查後，他發現了三種異常：一種物質的沉積，後來被確認為β-澱粉樣蛋白；神經元內部的纖維纏結，現在已知主要由tau蛋白組成；以及神經元數量減少。在德特身上，與阿茲海默症密切相關的特徵同時出現：澱粉樣斑塊、tau蛋白纏結和嚴重的認知衰退。β-澱粉樣蛋白和tau蛋白通常都存在於健康的大腦中；斑塊和纏結是這些分子的異常聚集。
然而，當時阿茲海默症的含義與今天不同。阿爾茨海默的導師埃米爾·克雷佩林在其1910年出版的極具影響力的精神病學教科書中命名了這種疾病。他推測，阿茲海默症與痴呆症有所不同，後者當時是老年人認知能力下降的統稱。儘管克雷佩林承認，斑塊、纏結和神經元丟失也可能出現在普通的老年痴呆症中，但他注意到，阿茲海默症患者異常年輕，有時只有四五十歲，而且病情可能發展得特別嚴重。因此，在20世紀的大部分時間裡，“阿茲海默症”幾乎等同於“早老性痴呆”。
直到20世紀70年代，也就是克雷佩林命名阿茲海默症60多年後，它才開始涵蓋晚發性痴呆。對此做出最大貢獻的是羅伯特·卡茨曼，一位性格內斂、說話輕聲細語的神經科醫生，當時擔任布朗克斯區阿爾伯特·愛因斯坦醫學院神經病學系主任。20世紀60年代，他的岳母出現了意識混亂和記憶力衰退的問題。她當時64歲——剛好低於老年痴呆症的傳統診斷年齡——因此被診斷為“早老性痴呆症”，也就是阿茲海默症。卡茨曼覺得這條界線過於武斷。“很明顯，無論發病年齡如何，阿茲海默症都是一個單一的疾病，”他後來回憶道。
醫學界曾有一個強有力的模型來判斷看似不同的疾病實際上是同一種疾病：找到共同的病因。19世紀，醫生羅伯特·科赫證明，肺癆、腸道疾病和淋巴結腫大都可能由同一種細菌——結核分枝桿菌引起。 1976年，卡茨曼在一篇兩頁的社論中提出，一些早發性和晚發性痴呆症病例應該歸為阿茲海默症。他的證據主要基於描述。兩者都可能出現斑塊和纏結。他無法像科赫證明結核病是由單一病因引起的。但他堅持認為，這些共同特徵就足以構成一種疾病。
其後果極其嚴重。一種曾經被認為罕見的疾病，如今已涵蓋了大多數老年痴呆症。卡茨曼本人後來將這篇社論視為他撰寫的最重要的文章。這種轉變既是制度性的，也是科學性的。1974年，國會設立了國家老齡研究所，隸屬於國家衛生研究院，但該研究所一直難以獲得足夠的關注。衰老是一個寬泛而抽象的概念，難以像尼克松的“抗癌戰爭”那樣調動資源。但卡茨曼對阿茲海默症的擴展性理解，卻提供了一個同樣引人注目的“敵人”。在他1976年社論的開篇段落中，他將這種疾病描述為一種社會“惡性腫瘤”，位列美國主要死因之列。“我們必須讓它家喻戶曉，”國家老齡研究所的首任所長羅伯特·巴特勒回憶道，因為資金不會流向模糊的生物學過程。 “人們不會因為基礎研究而喪命，也不會因為基礎研究而受苦。他們患的是特定的疾病。”
1977年，卡茨曼、巴特勒等人於貝塞斯達的美國國立衛生研究院（NIH）召開了一次會議，部分目的是為瞭解決疾病分類問題。卡茨曼表示，他原本以為會“爭論更多”，但與會者似乎一致認為“阿茲海默症和老年痴呆症是同一種疾病”。當小組討論如何向美國精神病學會推薦下一版《精神疾病診斷與統計手冊》（DSM-5）時，一位與會者問道：“這裡有人真的認為它們是兩種不同的疾病嗎？”三年後，阿茲海默症協會成立；又過了四年，包括卡茨曼在內的六位專家發表了首個被廣泛接受的阿茲海默症診斷標準，正式確立了該疾病的新定義。
這些診斷標準仍然以症狀為中心。“可能患有阿茲海默症”的診斷主要取決於進行性認知衰退，尤其是記憶力減退。斑塊和纏結可以確診，但只能在死後才能發現。儘管這一診斷涵蓋了更廣泛的人群，但活體患者仍然需要表現出認知障礙才能符合診斷標準。當時，研究人員根本無法得知基曼的澱粉樣蛋白沉積情況。他們看到的只是一個認知功能正常的人——按照他們的標準，這個人沒有患阿茲海默症。
1984年，加州大學聖地亞哥分校的研究人員分離出了阿茲海默症患者最初觀察到的斑塊的主要成分：一種現在被稱為β-澱粉樣蛋白的肽的聚集體。幾個月後，同一研究小組在一名唐氏綜合徵患者的大腦中發現了類似的蛋白質片段，唐氏綜合徵與阿茲海默症樣病理和痴呆症的高風險密切相關。
這些發現使澱粉樣蛋白從該疾病的標誌性特徵轉變為可能的罪魁禍首。1992年，分子生物學家約翰·哈迪和傑拉爾德·希金斯提出了後來被稱為“澱粉樣蛋白級聯假說”的理論。他們認為，澱粉樣蛋白是“阿茲海默症的致病因子”。在他們的解釋中，澱粉樣蛋白的積累會引發tau蛋白異常，導致神經元死亡，最終造成痴呆。
這一假說很快成為阿茲海默症的主流模型。其擁護者因強調β-澱粉樣蛋白沉積而被戲稱為“浸信會信徒”，他們收集了大量佐證。罕見的遺傳突變幾乎必然導致早發性阿茲海默症，而這些突變會影響澱粉樣蛋白的生成。唐氏綜合徵患者攜帶額外的澱粉樣前體蛋白基因複製。這些觀察結果表明，當澱粉樣蛋白更容易積累時，阿茲海默症就會隨之發生。治療策略似乎顯而易見：清除澱粉樣蛋白。如果這種方法有效，其商業價值將非常巨大。
小鼠研究帶來了令人鼓舞的證據。科學家們將與阿茲海默症相關的基因插入小鼠基因組，培育出大腦中澱粉樣蛋白含量高的小鼠；這些小鼠隨後開始出現空間導航障礙。1999年，伊蘭製藥公司的研究人員報告稱，他們已經為小鼠接種了針對β-澱粉樣蛋白的疫苗，從而激發了小鼠的免疫系統清除澱粉樣蛋白。斑塊負荷急劇下降。加州大學聖地亞哥分校的神經學家霍華德·費爾德曼回憶說，當時他想：“如果這項研究成功，那將獲得諾貝爾獎。”
興奮之情迅速蔓延。 《新科學家》雜誌宣稱： “阿茲海默症的治癒方法或許指日可待。”伊蘭公司迅速開始進行人體疫苗試驗。然而，2002年，由於部分參與者出現腦膜腦炎這種危險的炎症性疾病，試驗被迫中止。
與此同時，製藥商探索了一種相關方法：直接提供抗體。他們將實驗室生產的單克隆抗體（mAb）輸注給患者，這些抗體旨在與澱粉樣蛋白結合併幫助清除它。這種方法最終產生了lecanemab和donanemab。
然而，多年來，這種方法一直失敗。首個在大型臨床試驗中測試的抗澱粉樣蛋白抗體似乎能影響澱粉樣蛋白，但並未減緩認知衰退。核磁共振成像還顯示，部分患者出現腦腫脹和微出血。（這些症狀被賦予了一個聽起來良性的名稱——“澱粉樣蛋白相關影像異常”，簡稱ARIA——這感覺就像把刀傷稱為“刀片相關影像異常”一樣晦澀難懂。）其他抗體，例如gantenerumab和crenezumab，也因未能產生臨床療效而被放棄。研究人員已經學會了如何在不顯著改變疾病本身的情況下，攻擊阿茲海默症的主要病理之一。
下一個問題是測量：研究人員如何才能確定試驗參與者體內確實存在澱粉樣蛋白，或者確定抗體對其的影響程度？2004年，美國國立衛生研究院（NIH）、製藥公司和非營利組織聯合啟動了阿茲海默症神經影像學計畫（ADNI），其部分目的是為了尋找能夠追蹤該疾病的生物標誌物。在阿茲海默症協會的資助下，該項目採用了一種新的示蹤劑，該示蹤劑與正電子發射斷層掃描（PET）結合使用，可以測量澱粉樣蛋白的負荷。2007年至2009年間，一百多名參與者接受了澱粉樣蛋白掃描。
研究結果令人驚訝。一些患有典型阿茲海默症痴呆症的人體內幾乎沒有澱粉樣蛋白，而一些認知功能正常的患者體內卻出現了大量的澱粉樣蛋白沉積。“對我來說，那是一個革命性的時刻，”阿茲海默症協會首席科學官卡里略告訴我。
一種解讀研究結果的方式是，澱粉樣蛋白在阿茲海默症中的作用被過分誇大了。但卡里略最終得出了截然不同的結論。她認為，試驗結果呈陰性並非表明靶向澱粉樣蛋白是徒勞的，而是表明研究人員在錯誤的時間對錯誤的人進行了治療。她開始思考：“我們為時已晚。”澱粉樣蛋白似乎在痴呆症出現前數年就開始積累，因此或許需要在症狀出現前的這段時間進行藥物治療。而許多參與澱粉樣蛋白靶向藥物試驗的受試者最終發現體內根本沒有澱粉樣蛋白？在她看來，這表明患者可能看起來像患有阿茲海默症，但從生物學角度來看，他們可能患有其他疾病。
哈佛大學神經學家雷莎·斯珀林從另一個角度遇到了同樣的難題。她一直在研究與記憶相關的大腦網路，發現她檢查過的認知功能正常的年長者中，大約有三分之一的人腦部存在澱粉樣斑塊。其中一些人的大腦活動模式與阿茲海默症患者的腦部活動模式相似。斯珀林認為，掃描結果表明，阿茲海默症可能在記憶問題出現之前就已經開始改變大腦了。她回憶起自己凌晨三點坐在電腦前，對比圖像，心想：“我的天那，我的天那。”
像基曼這樣的案例迫使人們正視這個問題。2011年，美國國家老齡研究所（NIA）和阿茲海默症協會發佈了新的建議。其中一篇由斯珀林主導、卡里略共同撰寫的論文提出了一個在當時看來頗為矛盾的概念：“臨床前阿茲海默症”。認知功能正常但存在相關生物學異常的人，現在可以被歸類為處於疾病早期階段。“這聽起來像是異端邪說，”斯珀林告訴我。作者們對此持謹慎態度。他們將其描述為一個研究類別，而非臨床診斷，並承認生物標誌物與後期認知衰退之間尚未建立“確鑿聯絡”。但概念上的突破已經發生。
2018年，美國國家老齡研究所（NIA）和阿茲海默症協會的另一個工作組更進一步，將阿茲海默症定義為一種“生物學結構”，可通過澱粉樣斑塊和tau蛋白纏結的證據來識別，而與患者的認知狀態無關。2024年，阿茲海默症協會發佈的診斷標準更進一步。現在，僅澱粉樣蛋白的存在就足以確診該疾病，這些標準旨在輔助臨床診斷。如果血液檢測能夠可靠地檢測出澱粉樣蛋白，那麼理論上，一個沒有記憶問題的人只需扎一針血就能被診斷出患有阿茲海默症。
並非所有人都接受這一觀點。美國國家老齡研究所曾與阿茲海默症協會聯合發佈了2011年和2018年的建議，但在2024年的標準中，該研究所撤回了自身名稱，理由是美國國立衛生研究院（NIH）的政策不允許其支援私人機構或服務。美國老年醫學會針對指南草案，稱其在臨床實踐中的潛在應用“為時尚早”。（最終的標準確實明確指出，它們並非旨在提供“循序漸進的臨床實踐指南”。）該學會承認，生物標誌物可以像某些癌症一樣，在症狀出現之前就定義疾病，但這只有在人們對其含義有充分瞭解的情況下才能實現。該學會認為，澱粉樣蛋白尚未達到這一階段。“就目前而言，”該學會表示，“沒有證據表明清除澱粉樣蛋白對生物標誌物陽性的認知正常者有益。”
製藥商們非常關注的一個相關爭議是，什麼樣的證據才能證明一種療法有效？藥物能夠減少澱粉樣蛋白就足夠了嗎？還是必須影響患者的記憶力和功能？
他們最有希望的候選藥物是aducanumab，這是一種由Biogen公司授權的抗體，能夠強效清除大腦中的澱粉樣蛋白。2016年，《自然》雜誌將一項早期研究的治療前後PET掃描結果作為封面文章，結果顯示，隨著劑量增加，標記澱粉樣蛋白的明亮斑塊似乎逐漸消失。這項研究規模較小，且並未旨在確定aducanumab是否能保護認知功能；此外，超過四分之一的參與者出現了腦水腫或微出血。但研究也揭示了一個令人振奮的跡象：接受較高劑量治療的患者認知功能下降的速度較慢。大約在同一時期，Biogen公司的市值在三個月內增長了290億美元。
2019年3月，在獨立分析得出結論認為藥物aducanumab無效後，渤健公司及其日本合作夥伴衛材暫停了兩項大型aducanumab臨床試驗。渤健的股價應聲暴跌。然而，七個月後，該公司改變了決定。新的資料分析得出了一個令人匪夷所思的結果：兩項幾乎完全相同的試驗中，一項仍然得出陰性結果，但在另一項試驗中，接受高劑量治療的患者病情惡化的速度似乎更慢。渤健決定向美國食品藥品監督管理局（FDA）申請批准。
美國食品藥品監督管理局（FDA）召集了一個由11位外部專家組成的諮詢委員會。哈佛醫學院的醫生兼教授亞倫·凱塞爾海姆（Aaron Kesselheim）在委員會於2020年11月6日召開遠端會議前，花了兩個星期研究相互矛盾的研究結果。他原本以為會議會圍繞這些不確定性展開。然而，FDA的生物統計學家似乎對渤健公司的解讀有所保留，他們只出現在一段預先錄製的演示和問答環節中。（FDA發言人表示，該團隊的參與方式在類似會議中很常見。）凱塞爾海姆說，除此之外，“FDA的演示都在強調該藥物的療效顯而易見，而渤健公司的演示也同樣強調該藥物的療效顯而易見。”他回憶說，當時他心想：“嗯，這對我來說並不明顯。”
其他外部專家大多同意他的觀點。委員會被問及，結合其他分析結果來看，這項陽性試驗是否足以證明阿杜卡奴單抗有效。十名成員投了反對票，一名成員表示不確定，無人投贊成票。
七個月後，FDA 還是批准了該藥物的“加速審批”。這種審批方式允許治療嚴重疾病的藥物基於一項被認為能夠合理預測臨床療效的替代指標而上市。在本例中，該替代指標是澱粉樣斑塊的減少。
這一決定引發軒然大波。凱塞爾海姆辭去了顧問委員會的職務。他在《紐約時報》的一篇 評論文章中與一位同事指責FDA“改變了規則”。隨後的報導揭露了渤健公司與FDA神經科學辦公室主任比利·鄧恩之間異常密切的關係。鄧恩曾在藥物獲批前與渤健公司會面。國會的一項調查記錄了FDA與渤健公司之間“非典型的合作”。潛在的經濟後果極其巨大。調查顯示，渤健公司估計，該藥物每年可向聯邦醫療保險（Medicare）收取120億美元。
事實上，以 Aduhelm 為商品名銷售的 aducanumab 受到爭議的影響，從未得到廣泛應用。聯邦醫療保險 (Medicare) 將其報銷範圍限制在臨床試驗階段，而 Biogen 公司於 2024 年停止了該藥物的生產。但其獲批背後的原理得以保留。2023 年 1 月，FDA 再次基於“減少β-澱粉樣蛋白斑塊”的原理，加速批准了 Biogen 和 Eisai 聯合研發的 lecanemab。
顯而易見的是，製藥公司一直圍繞著阿茲海默症的重新定義而運作。在2018年框架的20位作者中，有12位披露了與渤健（Biogen）、衛材（Eisai）或禮來（Lilly）的職業關係，而這三家公司的抗澱粉樣蛋白抗體後來都獲得了FDA的批准。其中一位作者薩曼莎·巴德·海伯萊因（Samantha Budd Haeberlein）曾是渤健的高管，參與了阿杜卡奴單抗（aducanumab）的研發。另一位作者埃瑞克·西默斯（Eric Siemers）曾是禮來的醫學總監。還有一位作者是比利·鄧恩（Billy Dunn）。
這些關聯性均無法解釋作者為何傾向於採用阿茲海默症的生物學定義；該立場確實存在科學論據。但風險止於何處、疾病始於何處的問題仍存在解讀空間。禮來公司和百健公司均已就製藥行業指南草案向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交意見，鼓勵該機構將生物標誌物呈陽性的有症狀患者歸類為“臨床前期”阿茲海默症患者。這兩家公司一直是阿茲海默症協會舉辦的會議的“白金贊助商”。
夏末的一個清晨，基烏曼遞給我一副望遠鏡，領著我從他家走到附近的濕地和開闊地帶。他背著相機，戴著一頂飾有孔雀羽毛的遮陽帽。七十六歲高齡的他，步伐依然輕快。
沒走多久，他就停了下來。“帶紋翠鳥，”他指著水對面的一棵樹說，“大概十一點鐘方向，在樹頂四分之三的位置。”我舉起望遠鏡，最終找到了它。
基曼幾乎每天早上都會走三英里左右，通常沿著同一條小徑。熟悉讓他對周圍環境瞭如指掌，因此他會留意任何異常之處。他告訴我，那一年白鵜鶘停留的時間異常長。他知道海狸在那裡築巢，蒼鷺在那裡捕魚。我們邊走邊聊，他能從自然噪音和郊區噪音的混雜聲中分辨出各種鳥鳴。我則依靠他來告訴我我聽到的是什麼。
其他行人沿著小路與我們擦肩而過；他幾乎認識他們所有人。陪著他穿過這個地方，同時還要試圖弄清楚他是不是得了某種會讓人迷失方向的疾病，這感覺有點荒誕。
加州大學聖地亞哥分校的神經學家霍華德·費爾德曼曾認為澱粉樣蛋白疫苗有可能獲得諾貝爾獎。近二十年來，他一直致力於通過國際阿茲海默症工作組（IWG）制定診斷標準，該工作組率先利用生物標誌物來識別這種疾病。費爾德曼告訴我，生物標誌物通常可以提高已出現認知障礙患者的診斷精準性。IWG認為，基烏曼的澱粉樣蛋白沉積是阿茲海默症的風險因素，而非該疾病本身的證據。
澱粉樣蛋白陽性者最終是否會發展為痴呆症取決於多種因素，包括tau蛋白病理的程度和分佈、血管健康狀況以及年齡。費爾德曼傾向於進行個體化的風險評估，而不是僅僅以澱粉樣蛋白沉積作為診斷依據。否則，他表示，人們可能會“承受阿茲海默症診斷的全部影響”，卻最終不會發展為阿茲海默症痴呆症。
散步時，我和凱曼在小徑旁遇到了一群加州鵪鶉。他指著一隻在它們中間昂首闊步的雄鵪鶉——“哨兵”在一旁警戒，而它的伴侶則躲在隱蔽處。他說，觀鳥“非常令人舒緩，幾乎是一種精神上的享受”。在這樣一個美好的清晨，人們想要留住這些美好瞬間的願望很容易理解，那些傾向於生物學定義的科研人員的希望也同樣令人振奮。難點在於，凱曼是否有可能患上痴呆症，以及治療他大腦中的澱粉樣蛋白是否能降低患病的可能性。
國際工作組（IWG）和阿茲海默症協會將該領域劃分為兩大陣營，但雙方在許多基本事實上卻達成了共識。哈佛大學神經學家斯珀林告訴我，將人群簡單地分為澱粉樣蛋白陽性和陰性兩類是“過於簡單化”的。她也認為，風險取決於tau蛋白、血管疾病以及其他因素，包括腦組織中澱粉樣蛋白的含量。她承認，研究人員至今仍無法解釋為什麼有些人腦內積累了大量澱粉樣蛋白卻並未出現痴呆症狀。然而，斯珀林認為，對於任何腦內有澱粉樣蛋白沉積的人來說，疾病處理程序都已經開始。從治療的角度來看，她說：“假裝他們的大腦中沒有阿茲海默症，在我看來是說不通的。”
阿茲海默症協會首席科學官卡里略在我問她用生物標誌物定義這種疾病的最有力論據是什麼時，回答得更加直接。“治療，”她說。她贊同費爾德曼的觀點，即生物標誌物可以幫助醫生區分阿茲海默症與其他認知衰退的原因，並提供更合適的治療。但她指出，當一個人患上痴呆症時，已經發生了廣泛的神經退行性變。“我們無法讓那些細胞復活，”卡里略說，“你無法找回那些記憶。”如果藥物想要預防阿茲海默症，而不僅僅是延緩病情發展，那麼或許需要在患者看起來就像我們散步時遇到的基烏曼那樣——用望遠鏡觀察遠處的鳥兒，而沒有任何藥物旨在阻止的病理過程的跡象——的情況下進行給藥。
“我們不明白——我不明白，制定這些標準的醫生也不明白——該如何對待‘高危人群’，”卡里略告訴我。“你是在治療疾病，而不是在治療高危人群。”她指出，醫生不會等到心臟病發作才去治療高膽固醇。那麼，為什麼非要等到出現痴呆症才去治療那些被認為會導致痴呆症的生物學過程呢？
但降低膽固醇已被證明可以預防心臟病發作。目前尚無任何療法能夠阻止像凱曼這樣認知功能正常的澱粉樣蛋白陽性患者的認知能力下降。目前正在進行兩項FDA批准的新抗體的臨床試驗，旨在檢驗這種可能性，但尚未公佈任何積極結果。
生物標誌物的定義是雙向的。正如一些無症狀者被納入阿茲海默症範疇一樣，一些出現阿茲海默症症狀的患者也被排除在外。“為什麼我們要診斷那些因為沒有澱粉樣蛋白而沒有患阿茲海默症的人患有阿茲海默症呢？”卡里略問道。將澱粉樣蛋白陰性患者排除在抗澱粉樣蛋白試驗之外，這在實驗上是有充分理由的。但是，如果用同樣的邏輯來定義這種疾病，就存在循環論證的風險：如果無澱粉樣蛋白的痴呆症從未被納入阿茲海默症的範疇，那麼那些可能使澱粉樣蛋白理論複雜化的證據就會被輕易地抹去。
卡里略還提出了支援疾病標籤的實際理由。她說，僅僅將無症狀者稱為“高危人群”在美國“審批和醫保覆蓋方面行不通”。她告訴我，美國食品藥品監督管理局（FDA）和醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）“不為高危藥物提供醫保……FDA只批准用於治療特定疾病的藥物。”她補充說，阿茲海默症協會與這兩個機構密切合作，因此比其他一些研究人員“更瞭解其中一些監管流程”。
卡里略援引審批和醫保覆蓋規則來為阿茲海默症的新定義辯護，這讓我感到驚訝。事實上，她對這些規則的理解是錯誤的。（該協會的一位發言人澄清說，FDA可以而且確實會批准降低患病風險的藥物，監管方面的考量是基於生物標誌物定義疾病的必然結果，而非其原因。）儘管如此，這次交流仍然揭示了關於診斷的爭論與治療方法的研發和市場推廣之間是如何緊密交織在一起的。
儘管如此，卡里略本人並未建議現在就給認知功能正常的人診斷阿茲海默症。“沒有必要，”她告訴我，“因為目前沒有什麼可採取的措施。” 她說，這些生物學標準的部分目的在於鼓勵對無症狀人群進行試驗，這將有助於確定“我們是否走在正確的道路上”。
然而，在任何此類結果公佈之前，這一定義已經使大量人群符合了阿茲海默症的診斷標準。據估計，四分之一認知功能正常的65歲及以上人群的大腦中存在澱粉樣蛋白沉積。費爾德曼估計，全球有數億這樣的人群。但其中只有5%到10%的人會在未來五年內發展為阿茲海默症。至於終生患病的比例則難以確定，但已發表的研究普遍認為在四分之一到三分之一之間。換句話說，大多數現在可能符合阿茲海默症診斷標準的人，最終都不會出現曾經定義該病的症狀。
凱曼攜帶兩份APOE 4基因，因此他面臨的風險比一般人群所顯示的要高。對他來說，更緊迫的問題是，他的生物標誌物究竟預示著他未來的命運。血液檢測無法解答唐和桑迪·凱曼最關心的問題：他會患上痴呆症嗎？
收到基因檢測結果後不久，凱曼就開始尋找臨床試驗機會。他告訴我，這是一種“將或許不太積極的事情轉化為積極的事情，並做出貢獻”的方式。
他參與的第一項研究是在史丹佛大學，測試一種旨在預防認知功能正常人群體內澱粉樣蛋白沉積的實驗性藥物。然而，由於結果表明該藥物會損害受試者的認知能力，試驗提前終止。凱曼後來得知，他服用的其實是安慰劑。
他的研究協調員告訴他還有另一項試驗。這項試驗旨在確定lecanemab能否預防或延緩腦澱粉樣蛋白沉積但無明顯認知障礙患者的認知衰退。加入這項試驗花了幾個月的時間。Kewman接受了血液檢查、核磁共振成像、體格檢查、心理測試和兩次正電子發射斷層掃描（PET）。最終，一位神經科醫生和他的研究協調員與他坐下來，告訴他，他的大腦中含有中等量的澱粉樣蛋白沉積。協調員眼含熱淚。Gayatri Devi是一位神經科醫生，她接診過許多在確診澱粉樣蛋白沉積後尋求第二診療意見的患者。她稱這個診斷“對患者來說是一個沉重的心理負擔”。不過，Kewman對這個消息早有心理準備，因為他有時間消化自己的基因檢測結果。“這令人清醒，”他說，“但並不意外。”
在接下來的四年裡，大約每月一次，一位 Lyft 司機將凱曼送到史丹佛大學，在那裡，一位護士會將利卡那單抗或生理鹽水注入他的血液。他和研究人員都不知道注入他靜脈的液體中是否含有藥物。他完成了認知測試，並據他自己統計，接受了超過二十次的核磁共振成像檢查。正如他所說，他的認知能力“相當穩定”。
2025年，雙盲試驗階段結束，凱曼進入了開放標籤擴展階段，所有患者都接受了lecanemab治療。他懷疑，在此之前，他一直接受的是安慰劑治療。他曾研究過安慰劑效應，因此，他被分到安慰劑組似乎是“因果報應”。但也有證據表明，在新階段，他的身體狀況發生了變化。在前兩次開放標籤輸注後，他都出現了寒戰，這是患者開始接受lecanemab治療時可能出現的反應。
凱曼給我看了一張他輸液時的照片。照片上，他端坐在軟墊椅上，手裡拿著輸液管，笑容燦爛。輸液泵掛在他身旁的桿子上；背景中，陽光透過高大的窗戶灑進來。
在他訪問史丹佛大學的第二天，我問他是否認為自己是一名病人。
“我昨天去了，”他說。他又想了想。“所以答案是：是的，我正在接受治療。”
在lecanemab獲得加速審批半年後，一項更大規模的試驗表明，該藥物能輕微延緩早期阿茲海默症患者的病情惡化，因此該藥物獲得了常規審批。18個月後，安慰劑組患者在18分制痴呆評定量表上的平均評分惡化了1.66分，而lecanemab組患者的評分惡化了1.21分。兩組之間的差異為0.45分，雖然不大，但具有統計學意義。
更難說患者或其家屬是否會注意到這種變化。2019年，禮來公司的研究人員提出了一個衡量臨床意義顯著的認知能力下降的標準：對於輕度認知障礙患者，在同一量表上下降約1分；對於輕度痴呆患者，下降約1.5分。Lecanemab 相對於安慰劑的優勢不到0.5分；donanemab 的優勢約為0.70分。兩者都未達到這些閾值。但禮來公司對這種比較提出異議。一位公司員工告訴我，這些閾值描述的是單個患者病情惡化的程度；它們不能用於判斷接受藥物治療的患者和接受安慰劑治療的患者之間的平均差異。
並非所有人都接受這種觀點。荷蘭神經科醫生埃多·理查德（Edo Richard）是歐洲藥品管理局獨立諮詢小組的成員，他對這種區分持反對意見。今年夏天我們在阿姆斯特丹見面時，他問我：“你可以在群體層面進行臨床試驗，卻不能在群體層面應用最小臨床重要差異嗎？這太自相矛盾了。”波士頓大學的神經科醫生普里亞·阿南德（Pria Anand）說：“我們已經證明，我們可以改變一些潛在的生物學機制。更難的問題是，我們能否真正改變患者的生活。”
今年，該領域內部的分歧進一步擴大。4月，理查德和其他研究人員發表了一篇科克倫系統評價，分析了17項隨機試驗，涉及7種靶向澱粉樣蛋白的抗體，共計超過2萬名受試者。科克倫系統評價在醫學界備受推崇，部分原因在於其方法事先已明確規定，限制了研究人員自由選擇能夠得出預期結果的分析方法。“你不能對資料進行反覆推敲直到它們‘認罪’，”理查德告訴我，“你只能履行你承諾的工作。” 評價者得出結論，這些抗體“可能對記憶力和認知能力的衰退幾乎沒有影響”，儘管它們會增加腦水腫和微出血的風險。
反響強烈。7月，由阿茲海默症協會牽頭的一個小組發表了一篇長篇反駁文章，指責該綜述存在“嚴重缺陷”和對澱粉樣蛋白生物學的“根本性誤解”，並要求撤回該綜述。他們最強烈的反對意見是，將能有效清除澱粉樣蛋白的抗體與無效的抗體混用，可能會掩蓋新療法的益處。
理查德同意這些藥物確實不同。“沒錯，”他說。但該研究也對每種抗體進行了單獨分析。他的結論沒有改變：“沒有一種藥物的療效能達到臨床意義上的顯著水平。”
Cochrane 的作者和阿茲海默症協會的批評者在與被評估藥物的公司的關係上也存在差異。11 位 Cochrane 的作者均未報告任何相關的經濟利益衝突。在 37 位反駁作者中，有 6 位是阿茲海默症協會的僱員，近三分之二的人披露了近期與 Biogen、Eisai 或 Lilly 的關係。
理查德指出，另一種靶向澱粉樣蛋白的抗體藥物索拉內珠單抗（solanezumab）已經在認知功能正常的澱粉樣蛋白陽性人群中進行過測試。在斯珀林領導的一項大型試驗中，該藥物使澱粉樣蛋白的積累減緩了約40%，但卻沒有顯示出減緩認知衰退的跡象。正如理查德所承認的，索拉內珠單抗並非清除澱粉樣蛋白最有效的藥物；理論上，更強效的澱粉樣蛋白清除劑可能會有不同的結果。但2023年發表的結果令早期干預的支持者感到失望。理查德反對將此類試驗描述為“失敗”的做法。他指出：“這些試驗並沒有失敗。這些都是非常嚴謹且成功的臨床試驗。但它們顯示無效，而無效在科學上與有效同樣重要。”
他發現，令人失望的結果往往被輕描淡寫地一帶而過。他列舉了各種解釋：“我們來晚了。結果指標不夠靈敏。干預力度不夠。目標人群不對。”每一種可能性都可能成立。但他認為，還有一種可能性卻很少被考慮：“它根本就行不通。”
阿茲海默症協會的卡里略和其他專家認為，澱粉樣蛋白在阿茲海默症中的主要作用已基本得到證實，但許多研究人員質疑這是否混淆了結果和原因。一些疾病模型將澱粉樣蛋白的積累描述為細胞蛋白質加工和回收機制失效的下游結果。另一些科學家則認為，血管功能障礙會阻礙大腦清除澱粉樣蛋白的能力，並通過其他途徑損傷神經元。在這些解釋中，清除澱粉樣蛋白沉積物可能就像用清除煙霧的方式來撲滅火災一樣。
我採訪的幾位研究人員都認為，阿茲海默症或許更應該被理解為一種綜合徵；他們觀察到，這種疾病的損害模式是由多種生物過程共同作用導致的。罕見的遺傳性阿茲海默症與常見的遲發性疾病存在顯著差異。損害的分佈、衰退的速度，甚至澱粉樣蛋白絲的分子結構都可能有所不同。一種療法在一種情況下有效，但在另一種情況下可能卻收效甚微。基烏曼多年來一直在研究這種可能決定他未來的疾病，他對這種觀點表示贊同。“導致阿茲海默症的途徑有很多，”他告訴我，“我不認為它是一種單一的疾病。”
無論如何，阿茲海默症的陰影已經促使凱曼重新規劃自己的生活。他和妻子桑迪參觀了記憶護理機構，試圖設想自己未來可能需要什麼。他減少了飲酒，每周去健身房三次，並努力保持社交活動。他是阿茲海默症協會的志願者，積極倡導增加研究經費，並擴大檢測和治療的覆蓋範圍。正如他自己所說，在這些倡導活動中，他是一個“非同尋常的人”，因為他既不是照護者，也不是認知能力下降的人，而是一個無症狀者，但他的基因和生物標誌物卻將他歸入了這種疾病不斷擴大的範疇之內。
今年早些時候，他甚至親自撰寫了自己的訃告，或者用貴格會的話來說，是“紀念文”。訃告中回顧了他出生於舊金山，幼年時被收養；他早年對自然的熱愛；以及他作為心理學家的職業生涯。訃告中描述了桑迪和他們的兩個兒子；他如何找到自己的親生家庭，以及後來發現自己有患阿茲海默症的遺傳風險；他參與臨床試驗的那些年。訃告的結尾是他成為五個孫輩的“爺爺”，這“為他的人生錦上添花”。
還有另一種方式，這些磨難將他的過去融入了他的現在。凱曼在帕洛阿爾托長大，就讀於史丹佛大學。20世紀70年代初，畢業不久，他在附近的一家療養院照顧一位病人——一位退休的物理學教授，當時被診斷患有所謂的“早老性痴呆症”。他們每周會一起待上一個小時左右，有時會漫步在帕洛阿爾托和史丹佛之間的橡樹和桉樹林中。“這讓他可以自由自在地漫步，”凱曼回憶道。
橡樹和桉樹林依然在那裡。五十多年過去了，每當凱曼去史丹佛接受lecanemab輸液治療時，他都會儘量早到，花一個小時沿著這些小路漫步。“這是一種圓滿的體驗，”他告訴我。♦ (邸報)