只打一針，全身腫瘤消失？2141-V11究竟是何物？
在一項小型臨床試驗中，直接注入腫瘤的改良型CD40免疫療法引發了強烈的免疫反應，半數患者的腫瘤縮小，其中2人癌症完全消失。甚至未被注射的腫瘤也消失了，這表明該療法能夠引發全身性的免疫攻擊。
使用抗PD-1/PD-L1和抗CTLA -4抗體阻斷抑制性免疫受體已被確立為多種惡性腫瘤的有效治療策略。然而，這些療法的獲益仍然僅限於少數患者。通過刺激通路啟動免疫系統是一種很有前景的替代和補充方法。特別是，刺激性受體CD40在促進抗腫瘤免疫和誘導腫瘤特異性T細胞反應中發揮著核心作用
二十多年來，科學家們一直在探索一類被稱為CD40激動劑抗體的抗癌藥物。早期實驗表明，這些療法可以強烈啟動免疫系統，幫助其摧毀癌細胞。然而，人體試驗的結果卻令人失望。臨床試驗僅顯示出有限的療效，而且這些藥物常常引起嚴重的副作用，例如全身炎症、血小板計數極低以及肝損傷。即使在相對較低的劑量下，這些反應也會出現。
2018年，洛克菲勒大學傑佛瑞·V·拉維奇（Jeffrey V. Ravetch）領導的研究團報告了一項潛在的突破性進展。該團隊重新設計了一種CD40激動劑抗體，在提高療效的同時減少了有害的副作用。
這種改良後的CD40激動劑抗體就是2141-V11
改良藥物2141-V11的I期臨床試驗結果已發表在《Cancer Cell》雜誌上。參與該研究的12名受試者中，6名患者的腫瘤縮小。其中2名患者達到完全緩解，這意味著他們的癌症完全消失了。
研究人員還觀察到一些不尋常的現象：這種療法不僅對注射藥物的腫瘤有效，身體其他部位的腫瘤也出現縮小或被免疫細胞清除的情況。
“這種局部注射卻產生全身反應的效果，在任何臨床治療中都很少見到，”拉維奇指出。“這是我們試驗中另一個非常引人注目且出乎意料的結果。”
研究團隊沒有採用傳統方法，而是將治療藥物直接注射到腫瘤中。
“我們這樣做的時候，只發現了輕微的毒性，”拉維奇說。
研究設計和患者資訊特徵
這項 I 期研究 ( NCT04059588 ) 納入了晚期或轉移性實體瘤患者，且這些患者的轉移灶位於皮膚、皮下組織或淋巴結，適合進行注射治療。研究於 2020 年 1 月至 2024 年 1 月期間開展，儘管最初的研究設計包含七個劑量水平 ，但由於患者入組緩慢，研究在 DL4 之後即告結束。共有 12 例患者接受了四個劑量水平的治療（DL1 = 0.7 mg；DL2 = 2.0 mg；DL3 = 7.0 mg；DL4 = 10.0 mg）。其中，7例患者患有乳腺癌，3例患有黑色素瘤，2例患有腎細胞癌。中位年齡為63.7歲，大多數患者為白種人。
圖 1臨床試驗方案及患者處置
瘤內注射 2141-V11 是安全的，在受試者血清中檢測到的濃度極低。
圖 2 2141-V11 安全有效，並能降低部分患者的腫瘤負荷
12例患者均可評估不良事件
2141-V11 可使部分患者獲得完全緩解。
在接受 2141-V11 治療的 12 例患者中，11 例患者至少接受過一次基線後腫瘤評估，並可進行抗腫瘤活性評價，11 例患者至少接受過一次基線後腫瘤評估，並可進行抗腫瘤活性評價。1 例患者（受試者 12，DL3）接受了 2141-V11 治療，但在轉診至其他機構後不久失訪。在所有 DL 組中，共有 6 例患者的腫瘤負荷有所下降（DL1，n = 1；DL2，n = 1；DL3，n = 2；DL4，n = 2）。2 例患者達到完全緩解 (CR)：1 例為黑色素瘤（受試者 06，DL2），另 1 例為激素受體陽性 (HR + ) 乳腺癌（受試者 14，DL4）。
對 2141-V11 治療有完全緩解的患者表現出持續的局部和遠處抗腫瘤控制。
首例達到完全緩解 (CR) 的患者是一位 89 歲的女性，患有復發性轉移性惡性黑色素瘤（IIIC 期，患者 06），拒絕標準治療（包括抗PD-1及T-VEC），接受2141-V11（DL2，2.0 mg）單病灶局部注射。
- 治療反應：第5療程起，多個皮膚轉移灶（含未注射部位）逐漸變平或消退
- 療效進展：第10療程改善進一步加深
- 最終結果：第15療程時，所有可見病灶消失，無可注射病灶，達到完全緩解（CR）
第二位達到完全緩解的患者是一位67歲的女性，患有IV期HR + HER2-乳腺癌，並伴有肝臟、淋巴結和軟組織轉移，該病於20年前首次確診，既往接受14線治療後進展。入組後接受2141-V11（DL4，10 mg）局部注射治療。
- 早期反應：第2療程皮膚病灶明顯縮小
- 局部療效：第4–5療程所有皮膚靶病灶完全消退（含未注射部位）
- 遠處病灶：腋窩及肝轉移灶逐步縮小
- 最終療效：第5–7療程PET-CT顯示肝轉移消失，達到完全緩解（CR）
- 生物標誌物：第4療程腫瘤標誌物恢復正常
圖 3 2141-V11 在注射部位和非注射部位的病灶中均能誘導完全緩解
2141-V11 可促進完全緩解患者體內系統性效應CD8 +T細胞的克隆擴增
在觀察到 2141-V11 在部分患者中的局部和全身抗腫瘤作用後，接下來對研究參與者的全身免疫反應進行了研究，發現2141-V11的抗腫瘤作用並非來源於廣泛免疫啟動，而是通過選擇性擴增並功能化既有的CD8⁺ T細胞克隆，從而放大系統性抗腫瘤免疫反應，這一過程在達到完全緩解的患者中尤為顯著。
圖4 2141-V11與完全緩解患者的系統性T細胞反應和效應CD8 + T 細胞克隆的擴增相關
這組資料實際上指向一個非常明確的免疫學過程：
2141-V11並不是單純啟動免疫，而是在“放大已有的抗腫瘤T細胞克隆”
2141-V11 與三級淋巴結構的存在相關
為了進一步研究2141-V11的生物活性，我們對來自完全緩解（CR）患者和1例非緩解（NR）患者的腫瘤活檢組織進行了組織學和多重免疫螢光（mIF）分析
圖5 2141-V11與治療有效者的治療後活檢中三級淋巴結構和棉衣細胞浸潤增加相關
👉 在完全緩解（CR）患者中：
- 注射病灶內免疫細胞浸潤顯著增加
- CD8⁺ T細胞
- CD4⁺ T細胞
- CD19⁺ B細胞
- 這些細胞組織化形成三級淋巴結構（TLS）
- 包含DC（CD11c⁺）、T細胞、fDC（CD21⁺）及B細胞
- TLS記憶體在一定生發中心（GC）活性（Ki67⁺ B細胞），但整體增殖水平有限
在另一例CR患者中觀察到相同現象
👉 在非緩解（NR）患者中：
免疫細胞浸潤減少
- 未形成TLS
- 無Ki67表達（缺乏活躍免疫反應）
👉 關鍵補充發現：
在CR患者未注射的遠端腫瘤病灶中：
- 同樣觀察到免疫浸潤增加 + TLS形成
未注射病灶也形成TLS，說明：
2141-V11觸發的是全身免疫重程式設計，而不是局部效應
2141-V11不僅增強免疫細胞浸潤，更關鍵的是在腫瘤局部誘導三級淋巴結構（TLS）的形成，從而建構一個功能性抗腫瘤免疫微環境；這一結構化免疫反應不僅侷限於注射病灶，還可在遠端腫瘤中出現，提示其能夠驅動系統性免疫重程式設計，而這一過程僅發生於臨床獲益患者中。
腫瘤內注射 2141-V11 可在 CD40 和 FcγR 人源化的免疫功能健全小鼠模型中產生持續的抗腫瘤免疫和遠隔效應。
在觀察到接受 2141-V11 治療後達到完全緩解 (CR) 的患者體記憶體在局部和遠處抗腫瘤反應、全身免疫啟動以及三級淋巴細胞合成 (TLS) 後，旨在更好地瞭解 2141-V11 的作用機制。由於臨床樣本有限，採用了臨床前小鼠模型進行更深入的機制研究。
圖6 瘤內注射2141-V11 可誘導全身抗腫瘤免疫並促進三級淋巴結構形成
結果顯示，傳統CD40抗體或PD-1/CTLA-4阻斷均無法誘導腫瘤消退，而經Fc工程化最佳化後的2141-V11在人源化hCD40/hFcγR小鼠模型中可實現腫瘤完全清除，提示其活性依賴於Fc-FcγR相互作用的增強。
進一步研究還發現，2141-V11不僅能夠清除原發腫瘤，還可誘導持久的免疫記憶：在腫瘤完全緩解90天後再次高劑量腫瘤攻擊，小鼠仍保持保護狀態。此外，在雙側腫瘤模型中，單側局部注射2141-V11即可同時抑制注射側及遠端未處理腫瘤的生長，證明其能夠觸發系統性抗腫瘤免疫反應（遠隔效應）。
整體來看，該模型結果從機制層面支援了臨床觀察：2141-V11通過Fc工程化增強CD40訊號啟動，不僅實現局部腫瘤清除，還可驅動全身免疫重程式設計並建立長期免疫保護。
2141-V11在體內誘導三級淋巴結構的形成
2141-V11能夠在腫瘤局部誘導成熟三級淋巴結構（TLS）的形成，建構高度組織化的免疫啟動微環境；該結構主要發生於注射病灶，並作為免疫啟動中心驅動效應T細胞的系統性擴散，從而實現遠隔抗腫瘤效應，這一機制在不同腫瘤模型中具有良好的可重複性。
體內實驗表明，2141-V11 的抗腫瘤活性並不需要 B 細胞參與。
腫瘤內注射2141-V11可誘導TLS腫瘤中mregDC狀態，並促進全身CD8 + T細胞克隆擴增。
為了研究含有TLS的腫瘤在介導全身抗腫瘤免疫中的功能作用，我們利用單細胞RNA測序（scRNA-seq）比較了含有TLS的腫瘤（注射組腫瘤）和不含TLS的腫瘤（對照組和非注射組腫瘤）之間的免疫細胞群
圖7 2141-V11 促進含TLS腫瘤中DC活化和CD8 + T細胞克隆擴增。
2141-V11通過誘導cDC1向mregDCs轉化，在腫瘤內三級淋巴結構（TLS）中直接啟動CD8⁺ T細胞反應，這一過程獨立於引流淋巴結，並驅動克隆性效應T細胞向全身擴散，從而介導遠隔抗腫瘤效應。
👉 一句話終極表達：
2141-V11將腫瘤“轉化為免疫器官”，並在其中完成抗腫瘤免疫的啟動與放大。
更大規模的試驗旨在改進癌症免疫療法
這些令人鼓舞的研究結果促成了更多臨床試驗的開展。拉維奇的研究團隊目前正與紀念斯隆-凱特琳癌症中心和杜克大學的科學家合作，以進一步評估這種療法。
目前正在進行的1期和2期臨床試驗正在測試2141-V11對幾種難治性癌症的療效，包括膀胱癌、攝護腺癌和膠質母細胞瘤。近200名患者參與了這些研究。
研究人員希望更大規模的試驗能夠揭示為什麼有些患者對治療有反應而有些患者沒有反應，以及如何提高反應率。
例如，兩名癌症消失的患者在試驗開始時都表現出高度的T細胞克隆性。這些免疫細胞是殺死癌細胞的關鍵因素。
“這表明，這種藥物要發揮作用，免疫系統需要滿足一些條件，我們正在這些更大規模的研究中更詳細地剖析這些特徵。”
瞭解這些因素有助於研究人員預測那些人會從這種療法中受益。
“一般來說，只有25%到30%的患者會對免疫療法產生反應，因此該領域最大的挑戰在於如何確定那些患者會從中受益。有那些指標或預測因素可以預測療效？我們又該如何將無反應者轉化為有反應者呢？”
未來的路還很長，我們拭目以待！！！ (藥道視界)