你相信光嗎？
今年的諾貝爾獎信了。10 月 5 日，卡爾·戴塞洛斯、彼得·黑格曼和格奧爾格·納格爾三位科學家獲得諾獎，以表彰他們在光門控離子通道和光遺傳學方面的發現。
光遺傳學，聽上去像某種賽博修仙功法對吧！它實際上做的事情是給指定的神經元裝上感光開關，再用光來控制它們的活動。
照一下小鼠大腦某一區域，它可以突然開始跑步；改變光照強度，還能讓一些公鼠的行為在騎跨和攻擊之間發生變化。鼠鼠以為自己正在愛情與戰爭之間艱難抉擇，真正做決定的，是實驗員手裡的旋鈕。
用一束光為什麼可以控制老鼠的行為？它背後的原理和用雷射逗貓是一樣的嗎？歡迎走進《被腦控的鼠鼠一生》。
01.科學家找到了“鼠生遙控器”
2011 年，一群科學家盯上了小鼠下丘腦腹內側核腹外側部的一群神經元。這串名字很長不用記，只需要知道它們和攻擊行為有關。
當藍光照進這片區域，雄鼠突然開始攻擊籠中的另一隻雄鼠。研究人員把目標換成雌鼠，它照打不誤；再換成充氣手套，它依然撲上去又抓又咬。
光照關閉後，老鼠的攻擊行為也隨即停止。
也就是說，研究人員手裡的光一亮，相當於直接按下了老鼠的“攻擊鍵”，老鼠就像開啟了六親不認的殺戮模式，別管公鼠母鼠充氣手套，上去就是梆梆兩拳。
在後續研究中，研究人員又從這片腦區裡圈出一群表達雌激素受體 1 的神經元。它們像一個帶檔位的開關：用較低強度的藍光刺激，雄鼠會嗅聞、接近，甚至騎跨眼前的同類；把光刺激調強，公鼠就可能從發情轉向發瘋，開始攻擊同伴。愛恨就在一道光之間啊。
除了打架和求偶，科學家還找到了小鼠的“飢餓開關”和“睡眠開關”。
2011 年發表在《自然·神經科學》上的一項研究中，控制小鼠下丘腦裡大約 800 個 AgRP 神經元的藍光一亮，原本並不餓的小鼠幾分鐘內就撲向食物，吃下的食物量相當於餓了 24 小時的同類；燈一關，進食也很快停了下來。
睡眠上呢，大腦裡有一群會分泌食慾素的神經元，負責維持清醒。小鼠睡得正香時，研究人員用光把這群神經元啟動，無論它正在深睡，還是處於快速眼動睡眠，都會更快醒來。反過來，讓這群神經元安靜下來，小鼠也會更容易進入深睡。
最像科幻片的，還是記憶實驗。
2013 年，研究人員先把小鼠放進一個安全房間，讓它自由探索，同時標記當時活躍的一批海馬神經元。這些細胞可以理解為小鼠對於這個房間留下的“記憶痕跡”。
第二天，小鼠被帶到另一個房間接受輕微電擊。電擊發生時，研究人員用藍光重新啟動第一天標記的那批細胞。
等小鼠再次回到第一個從未發生過電擊的房間，它卻僵在原地，表現出明顯的恐懼。
這是因為在電擊發生時，代表第一個房間的記憶也被藍光重新喚醒了。小鼠的大腦把同時出現的兩件事錯誤地綁在一起，以為危險就發生在第一個房間。
是不是聽起來有點像科幻片了？“如果這束光落到壞人手中，那將......”
將毫無作用。科學家手裡的藍光並沒有魔法，它之所以能夠讓神經元乖乖聽話，和一隻連腦子都沒有的綠藻有關。
02.一隻綠藻，
為什麼值一個諾貝爾獎？
看完這些實驗，很容易產生一個誤解——藍光本身可以控制大腦。其實，拿藍光對著普通神經元照再久，也不會發生什麼特別的事（除了手會很酸）。
在實驗開始之前，科學家得先改造目標神經元，讓它們長出一種能對光作出反應的蛋白。相當於給神經元裝上一個開關，這個開關可以用光來控制。
怎麼裝呢，科學家尋找合適的光敏蛋白時，把目標鎖定在了一種會追著光游的綠藻身上。
這裡說的綠藻叫萊茵衣藻，它是一種只有一個細胞、靠兩根鞭毛在水裡游動的微小生物，沒有眼睛，卻能感知光從那裡來，再擺動鞭毛游過去，相當於自帶一套“感光裝置”。
黑格曼和納格爾等人後來找到了其中的關鍵：萊茵衣藻的細胞膜上，有一種遇到藍光就會打開的蛋白質。它有點像裝在細胞膜上的感應門，平時關著，藍光一照就會打開，讓帶電的離子通過。離子一進來，細胞內部的電狀態就會發生變化，相當於收到了一條“來電了”的訊號。
這種蛋白中最經典的一種，就是通道視紫紅質 2，英文叫 Channelrhodopsin-2，簡稱 ChR2。科學家很快意識到：既然它能用光改變綠藻細胞的電活動，那能不能把這扇“門”拆下來，裝到同樣依靠電訊號工作的神經元上。
別誤會，實驗鼠腦袋裡沒有一團綠藻。
科學家借用的只是綠藻體內編碼 ChR2 的那段 DNA，也就是製造這種蛋白的說明書。研究人員把它裝進改造過的病毒，再注入目標腦區；神經元讀到這段 DNA 後，會自行製造 ChR2，並把它安到細胞膜上。
為了進一步縮小範圍，研究人員還可以讓這段基因只在具有特定遺傳標記的神經元中工作。這樣一來，同一束藍光照進腦區，裝有 ChR2 的神經元會被啟動，旁邊沒有安裝開關的細胞基本不受影響。
後來，科學家又找到了一批作用相反的光敏蛋白，能讓原本正在工作的神經元暫時安靜下來。神經元從此有了“啟動鍵”，也有了“暫停鍵”。
感光開關安裝完畢，現在該怎麼把光送到相應的地方呢？大腦藏在顱骨裡面，光線無法直接照到深處，研究人員通常還要給小鼠植入一根細小光纖，一直伸到目標腦區。
所以實驗裡的鼠鼠常常頭頂連著一根線。論文裡輕描淡寫的一句“打開藍光”，實際包含了注入病毒、等待神經元生產光敏蛋白、植入光纖等一整套操作。
黑格曼和納格爾等人找到了綠藻身上的“光控開關”，戴塞洛斯團隊把 ChR2 基因送進培養皿裡的哺乳動物神經元，後來，又讓這枚光控開關在活體小鼠的大腦中工作。
科學家由此擁有了可以反覆、快速操作特定神經回路的方法。
這件事有多重要，和過去的辦法一比就知道了。
以前想干預神經元，電刺激足夠快，卻很難分清附近不同類型的神經元，一刺激往往就是一片；藥物可以針對某類受體，卻會擴散，起效和消退也沒那麼快。光遺傳學恰好補上了這些短板：既能選中想研究的那群神經元，又能幾乎在瞬間打開和關閉。
今年的三位諾獎得主，剛好對應了這條技術鏈上最關鍵的兩步：黑格曼和納格爾找到了光控離子通道，戴塞洛斯則把它變成了控制神經元的工具。
一種原本幫助綠藻尋找陽光的蛋白，由此成了神經科學實驗室裡最常用的工具之一。
而現在，這條路走了二十多年，終於從鼠鼠的腦袋，一路走進了人的眼睛。
03.鼠鼠之後，
這束光還能用來做什麼？
看到老鼠在燈光下打架、求偶、恐懼，讀者的腦洞很容易分成兩路。
一撥人先害怕了：老鼠的大腦能被光控制，人的大腦是不是也能？另一撥人已經開始替醫學安排進度：既然能讓老鼠打架、吃飯和睡覺，帕金森、抑鬱症和失眠是不是馬上都有救了？
後者在動物實驗已經看見了一些希望。2010 年，科學家在帕金森模型小鼠中啟動一條與運動有關的神經通路，原本行動遲緩的小鼠重新活躍起來。戴塞洛斯團隊也曾控制小鼠腦內的多巴胺神經元，讓它們在壓力實驗中出現或減輕低動機、快感缺失等“抑鬱樣行為”。
這些實驗可以幫助科學家一點點確認“帕金森的運動障礙可能和那條回路有關”“類似抑鬱的行為又可能牽涉那些神經元”，找到這些目標以後，人們可以更加有針對性地研究藥物和深部腦刺激等治療方法。
但從控制一隻小鼠，到真正治療人的大腦，中間還隔著很遠。截至目前，還沒有患者通過腦內光遺傳技術治療抑鬱症或帕金森。
原因也很現實：眼睛本來就能接光，大腦卻藏在顱骨裡面。
想在人腦裡使用光遺傳學，如果照搬目前的腦內光遺傳方案，就需要遞送基因，並想辦法在腦內提供光源——放在小鼠身上很常見，放在人身上就是腦外科手術。
更何況，大腦裡也沒有分別寫著“恐懼”“抑鬱”“愛情”的幾個按鈕。
人的情緒和行為往往牽涉很多腦區和生活經驗，一次恐懼、一段記憶、一種依戀，往往來自大量腦區和神經回路在不同時間共同活動，還會被身體狀態、成長經歷和眼下的處境不斷改寫。光可以打開一群神經元，卻不能靠這一群神經元解釋一個人為什麼悲傷、為什麼愛上誰，更無法用幾個開關概括一個人的一生。
不過，光遺傳學並沒有因此一直困在鼠鼠的腦袋裡。人類身上有一個地方，恰好繞開了“光怎麼照進大腦”這個麻煩。
因為那裡本來就是用來接收光的——眼睛。
正常情況下，我們之所以能看見東西，是因為視網膜裡有一群專門負責“接光”的細胞。光照進眼睛，它們先把光變成電訊號，再把訊號一層層傳給後面的神經細胞，最後送進大腦。
視網膜色素變性患者的問題，就出在第一步。負責接光的細胞會逐漸死亡，相當於眼睛裡的“攝影機”壞了。但後面負責把訊號送往大腦的神經細胞，有些還活得好好的。
那能不能讓這些原本不負責“接光”的細胞，臨時頂上來？
2021 年，法國團隊真的這麼做了。受試者是一名 58 歲的男性，患視網膜色素變性近 40 年，治療前已經幾乎失明，只能粗略感覺那裡亮、那裡暗。
研究人員給他的一隻眼睛注射經過改造的病毒。病毒在這裡更像一輛“快遞車”，負責把光敏蛋白的基因送進仍然活著的視網膜神經節細胞。原本不會直接感光的細胞，就這樣被裝上了新的“感光開關”。
裝上開關還不夠。這個開關對普通光線並不十分敏感，所以患者還要戴上一副特製護目鏡。護目鏡先拍下眼前的東西，再把畫面轉換成光敏蛋白更容易識別的琥珀色光，投到視網膜上。
於是整套流程就變成了：護目鏡看見東西 → 把畫面變成特殊的光 → 改造過的神經細胞接收到光 → 把訊號送給大腦。
幾個月的適應和訓練後，這名失明多年的患者開始重新“看見”一些東西。當然，他看到的遠不是正常視力，更像是重新獲得了辨認物體的能力：他能找到桌上的物品，數出大致數量，再伸手摸到它們。走到室外時，他甚至告訴研究人員，自己看見了人行橫道的白色條紋。
此後，更多光遺傳眼科項目進入人體試驗。
目前走得最快的一批，已經開始摸到上市的大門。比如美國的 MCO-010，它是一款光遺傳基因療法：通過一次眼內注射，把人工設計的感光蛋白基因送進仍然存活的視網膜細胞，讓這些原本不負責感光的細胞重新學會“看見光”。MCO-010 使用的感光蛋白對普通環境光更加敏感，它的核心賣點之一就是不一定需要患者一直戴那種專門把畫面轉成特定光脈衝的護目鏡。
它已經完成了正規的後期臨床試驗。今年 9 月，美國 FDA 受理了它的上市申請，目前正在等待批准階段。
中國也已經有人真正接受了光遺傳治療。
蘇州大學附屬第一醫院的一項早期研究，一共招募了 9 名晚期視網膜色素變性患者。一年後，其中 6 名原本還能感覺到光的患者，平均視力提高了大約 3 行視力表；另外 3 名已經完全沒有光感的患者，也都曾重新感覺到光，其中 2 人的改善維持到了一年。
而且國內已經不止一支團隊在嘗試這條路線。蘇州星明優健正在開發新一代光遺傳療法，希望通過一次眼內注射，給視網膜裡還活著的細胞裝上感光能力，讓它們接替已經死亡的感光細胞工作。這款療法叫 UGX-202，眼睛原來的“感光零件”壞了，那就想辦法讓還活著的神經細胞學會接光。已經與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院開展人體研究，開始驗證安全性和初步效果。
另一邊，中眸醫療也在做類似的事情。他們開發了 ZM-02 項目，第一批接受治療的 6 名患者已經完成一年的觀察，今年 8 月，這款療法又拿到了中國藥監部門的臨床試驗許可。
光遺傳學離真正“控制人的大腦”還有很遠，卻已經先讓一些失去視覺的人重新看見了東西。
大腦的是很精密的系統——它既可以被還原成分子、通道、電訊號，又永遠比這些零件加起來更複雜——這或許是大腦最迷人的地方。
而醫學的迷人也正在這裡。明知道前面還有無數個問題，科學家們依然願意從一隻綠藻身上的蛋白開始，去探尋未知。
二十多年過去，那束最初照向綠藻的光，已經照到了我們此前看不見的地方。(酷玩實驗室)