9月16日，《自然》發表一項研究：科學家通過基因工程讓小鼠缺少大部分大腦皮層，再把實驗室培養的人腦類器官移植進去。人腦組織在小鼠腦內擴展、成熟並接入神經系統，最終佔據大部分空缺。

研究由史丹佛大學神經科學家Sergiu Pașca團隊主導，題目為：Developmental xenocortication using human-derived organoids in mice。Sergiu Pașca稱：這不是全腦移植，而是一種研究人腦發育、神經回路和腦疾病的新模型。

先“清空”小鼠皮層，再給人腦細胞騰空間。

過去，研究人腦組織並不容易。人腦類器官是由人類幹細胞在培養皿中自組織形成的三維神經細胞團，雖然能提供早期神經發育的窗口，但通常缺少血管，也沒有身體來傳送和接收訊號。

2022年，Pașca 團隊曾把人類腦類器官移植到新生大鼠腦中，讓人細胞成熟並接入感覺通路；兩年後，他們又用這些大鼠評估反義寡核苷酸藥物對蒂莫西綜合徵的效果。

但在這些較早模型中，人類移植物要和老鼠自身快速生長的腦組織“搶地盤”。人類腦細胞發育至少比小鼠慢20倍，等它們開始延伸連接時，小鼠腦細胞已經佔據大部分空間。

新研究的思路是：先把競爭移除。

研究人員用基因工具培育缺少大部分大腦皮層和鄰近海馬的小鼠。這兩個結構參與運動、學習和記憶，合計約佔腦總體積的一半；在另一部分描述中，他們讓本應形成大腦皮層的祖細胞不能存活，從而留下空腔。

令人意外的是，這些“無皮層樣”小鼠仍能存活，雖然體重低於對照組，但在此次條件和樣本量下，未檢測到總體運動、熱敏感或機械敏感方面的缺陷。

研究團隊把健康供體幹細胞培養的人腦類器官植入小鼠腦內空出的空間，29次嘗試中25次成功。兩到三個月內，人腦組織體積擴大近五倍，最終填充超過90%的空缺，並廣泛連接宿主腦區，甚至把投射伸入脊髓。

這些移植物發展出多種細胞類型，其中包括一種罕見的皮層 L5-ET 細胞類型，類似 von Economo 神經元（VENs）。這類細胞與人類社會認知有關，此前很難在培養皿中生成，被認為對神經退行性疾病尤其敏感，特別是額顳葉痴呆。該平台能在清醒製備中實現人神經元的皮層範圍記錄，並評估與人源皮層神經元相關的行為讀出。

但這不是一個“完整的人腦”。

研究人員強調，他們移除了約1400萬個小鼠神經元，加入了約400萬個人類皮層神經元。小鼠仍缺乏其他重要類型的腦細胞，研究人員有意沒有加入；人類神經元也沒有形成典型的外層腦結構。Pașca表示，皮層通常分層得非常漂亮，但在這裡，細胞不知道上下，無法在大尺度上組織起來。移植組織也缺乏成熟皮層回路的若干特徵，包括完整區域模式、明確層狀皮層板、GABA能中間神經元的完全代表以及成熟轉錄譜。

行為測試顯示，人組織並沒有增強小鼠智力。在精細運動控制和記憶測試中，移植小鼠表現介於完整腦小鼠和無皮層小鼠之間；也有解讀指出，填滿腦的小鼠在記憶任務和社互動動上比無皮層小鼠更好，許多缺失小鼠的缺陷不再出現，人皮層細胞可能幫助恢復部分功能。但文章同樣指出，行為輸出可能反映人移植物與保留的小鼠皮層下回路之間的互動，移植物來源神經元對特定行為是否必要或充分仍不清楚。

這項研究最直接的疾病模型是腦癱。

研究人員讓移植小鼠經歷缺氧，隨後人腦組織顯示出細胞損傷跡象，小鼠出現步態和肢體協調問題，這也是人類腦癱的特徵。普通小鼠對低氧更耐受，而這種更“類人”的反應提示，該模型可能更適合研究低氧相關的腦部疾病，如腦癱、智力障礙和癲癇性腦病。

未來可用於測試許多正在考慮用於腦癱的療法，研究團隊還計畫用患者細胞來源的類器官研究額顳葉痴呆和遺傳性自閉症。

雖然移植物與宿主腦和脊髓形成解剖連接，但限制仍很多，還需要通路特異性記錄和操作，才能確定功能整合程度。要生成更成熟、更典型的皮層組織，還需要更早、更主動的倫理指導。

此外，倫理限制也是需要考慮的難題。生物倫理學家 Insoo Hyun 表示，這種新小鼠模型提出了合理的倫理邊界問題，但沒有證據表明這些小鼠已經越線。關鍵不是動物體內有多少人類組織，而是這些組織讓動物能做什麼。

在精細運動控制和記憶測試中，移植小鼠的表現介於完整腦小鼠和無皮層小鼠之間。從世俗倫理角度看，問題歸結為認知能力；迄今為止，這些小鼠似乎沒有獲得明顯的額外腦力。但倫理討論不會停止。

這項研究展示了一種前所未有的活體平台：人類腦組織可以在小鼠腦內生長、連接並參與行為讀出，為研究人腦發育、腦癱、額顳葉痴呆等疾病和測試療法提供了新可能。

論文連結：https://www.nature.com/articles/s41586-026-11032-2#Sec2  (Being科學)

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