67歲的尼爾·巴茲萊醫生看起來和10年前差不多模樣（也許甚至更年輕）。兩張照片放一起很明顯，而且大多數認識他的人也這麼說。巴茲萊的生活方式很健康。他每天鍛煉，健康飲食，間歇性禁食。
他還服用了長達10年的抗糖尿病藥物二甲雙胍。他從未被診斷患有糖尿病或前驅糖尿病(二甲雙胍得到批准的適用症)，服用此藥屬於超藥品說明書用藥。
“我們知道它可以針對衰老，”巴茲萊說，他是阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的醫學和遺傳學教授，也是美國衰老研究聯合會（American Federation for Aging Research）的主任。
“服用二甲雙胍的人幾乎每一種癌症的發病率都降低了30%。它能延緩認知衰退。即使是肥胖的、有更多基礎病的糖尿病患者，如果服用了二甲雙胍，死亡率也比沒有服用二甲雙胍的非糖尿病患者低。”
他的說法在許多研究中都得到了證實。總的來說，這種安全、超級便宜、有幾十年曆史的藥物不僅能治療糖尿病，而且似乎還能延緩老年慢性病發病、縮短病程，延長老年學科學家所說的“健康壽命”。
在學術研究人員和生物技術初創公司正在探索的能減緩、停止甚至逆轉衰老的眾多藥物中，二甲雙胍只是其中一種，其他還包括一些已經應用的藥物和一些新藥。
什麼是衰老
隨著年齡的增長，人體內發生了各種各樣的進程，其中一些使我們更容易罹患與年老息息相關的疾病：癌症、老年癡呆、心髒病、中風、黃斑變性，等等。
長壽研究領域的醫生和科學家正在試圖確定，在上述進程中，哪一個進程是出現整體衰老和健康衰退的最顯著標誌，如何針對這一進程進行靶向用藥，就像其他藥物作用於特定疾病一樣。
“我們可以針對衰老。”巴茲萊說，“我們可以推遲衰老。在某些情況下，我們可以停止甚至逆轉衰老。在以前的某一刻，我們看到了逆轉衰老的希望。後來，我們把這種希望變成了前景。現在，我們要把前景變成現實。這就是我們現在所處的階段。”
瞄準不死細胞
數十家生物技術公司希望通過一類名為senolytics的藥物率先實現這一前景。Senolytics在治療某些疾病時，可以清除有毒、衰老、功能失調的細胞，只留下年輕、健康、功能良好的細胞。Senolytic Dasatinib (Sprycel)已獲美國食品及藥物管理局批准用於治療某些類型的慢性粒細胞白血病。
研究人員認為，senolytics可以不僅僅用於治療某種特定疾病，原因如下。
你的細胞在整個生命週期中會不斷複製分裂，產生健康的新細胞。當複制停止時，細胞就會死亡。但其中一些細胞即使停止了複製，也沒有如常死亡。這些不死的細胞被稱為衰老細胞，它們在附近逗留，釋放會傷害周圍健康細胞的有毒物質，就像一個壞蘋果毀掉一整箱蘋果一樣。
隨著年齡的增長，衰老的身體清除衰老細胞的效率會降低，衰老細胞因此不斷累積，尤其容易聚集在會出現黃斑變性等慢性疾病的部位。
Unity Biotechnology公司有一種名為UBX1325的senolytic藥物，正處於糖尿病性黃斑水腫(DME)和老年性黃斑變性(AMD)的2期臨床試驗中。在上述兩種疾病中，視網膜損傷都會導致視力喪失。
針對糖尿病性黃斑水腫患者的初步試驗結果表明，這種藥物可以清除眼睛中引發問題的衰老細胞，同時允許其余健康細胞修復並再生視網膜，使失去的視力得到恢復。
“大約需要8週的時間來發揮作用，服藥24週時，你可以看到組織結構已經發生了巨大的變化。”Unity首席執行官阿尼爾凡·高希博士說: “一些患者的視力得到了很大改善，視網膜結構也出現了很大的改善。”
儘管試驗結果好得令人難以置信，但視覺恢復並不是Unity或大多senolytics研發公司的最終目標。他們的想法是再開發一種對另一種退行性疾病有同樣療效的藥物，接著開發下一種藥物，持續不斷地開發，直到在理想情況下，研究人員知道如何製造一種可以清除所有衰老細胞的藥物，而不僅僅清理某種疾病背後的某一種衰老細胞。
“在不同人體組織中，衰老細胞的類型並不總是相同。我認為，下一步我們將針對特定疾病或該疾病的高風險人群開發組織特異性senolytics。”但他說，為了治療衰老，而不僅僅是治療某種疾病，“我們必須研發出一些可以清除不同組織類型中的衰老細胞的藥物。”這是長期目標。可能還有很長的路要走。
了解生物年齡
隨著殭屍細胞在衰老的身體中堆積，一旦它們的數量過多，造成了嚴重破壞時，DNA表面也會發生關鍵的變化。也就是所謂的表觀基因，表觀基因記錄著位於遺傳物質之上的蛋白質和化學物質的變化。
這些隨著時間的推移出現的變化是你一生中所處的環境、行為模式和接觸的物質共同作用的結果。想一想：污染、創傷、飲食、鍛煉和二手煙。它們不會改變你的DNA，但它們改變了你DNA的表達方式。曾經功能完美的基因可能會在生命的某個時刻變慢、加速、關閉或完全失控。任何調節異常都可能引發疾病或催生衰老的跡象和症狀。
表觀遺傳變化就像唱片上的划痕：你仍然可以聽到音樂，但它已經不是以前的樣子了。
在哈佛醫學院教授、分子遺傳學家戴維·辛克萊博士的帶領下，Tally Health已經將表觀遺傳學的方法直接帶給了消費者。該公司提供的一種臉頰拭子檢測，可以根據客戶的表觀遺傳而非出生年份來估算他們的生物年齡。
“生物年齡比生日蠟燭更能代表你的健康狀況。”辛克萊說，“生日蠟燭不會告訴你，你的健康狀況如何，更不會告訴你還能活多少年。”
Tally Health根據客戶的生理年齡為他們提供關於延緩衰老的個性化建議，因為就像辛克萊所說，“你的生物鐘不是單向的。”
目前，讓時光倒流的方法主要是改變生活方式。但是已經創立了幾家生物技術公司的辛克萊和其他人正在研發或許可以減緩或重啟生物鐘的藥物，使基因重新像年輕時一樣煥發生機。
辛克萊和他的合作者已經證明，在盲鼠的眼睛中，這是可能實現的。如果新生小鼠的視神經(將信息從視網膜傳遞到大腦的神經)受損，以後還能恢復。但年邁老鼠的視神經則無法復原了。
在辛克萊的實驗中，研究者破壞了老鼠的視神經，使它們失明。眼睛的嚴重損傷引起了類似於小鼠老年變化的表觀基因變化。然後，研究者向小鼠的視神經中註入了含有某種特殊成分的基因，他們期望這些成分可以重新編寫基因，使基因像年輕時一樣表達。
這種治療逆轉了小鼠眼睛中與年齡相關的表觀遺傳變化，拯救了小鼠的視網膜細胞，使神經元得以再生。此後，辛克萊及同事先後糾正了肌肉和腎臟組織中類似的與年齡相關的表觀遺傳變化。其他研究人員也已成功利用這項技術延長了小鼠的整體壽命。辛克萊希望於近幾個月公佈他在靈長類動物身上對這一概念的測試研究結果。
當然，抹掉時間在我們的表觀遺傳記錄上留下的痕跡才是至高無上的聖杯。辛克萊說，這一天即將到來。
通過這種方式重置人體是另一回事。”他說，“我們是不是有一天能讓自己年輕20歲？我看不出有什麼不可能實現的理由。只是時間問題。”
治療衰老的藥物
但是，一些可以同時降低多種老年病風險的藥物、也許還可以從整體上治療衰老的藥物，可能已經在藥店的貨架上了。
雷帕黴素是一種雷帕黴素靶蛋白（mTOR）抑制劑，於1991年獲得美國食品和藥物管理局批准用作免疫抑製劑，可用於防止器官移植受者排斥新器官。通過關閉mTOR蛋白，它可以阻止免疫系統細胞複製以防止其攻擊捐贈器官。
“但在迄今為止研究的每一個物種中——酵母、蠕蟲、蒼蠅、老鼠——當它們注入了雷帕黴素時，健康期和壽命都延長了。Tornado Therapeutics首席執行官、醫學博士瓊·曼尼克說：“沒有其他治療方法能達到這種效果。”
曼尼克和其他mTOR研究人員認為，在人體衰老伴隨出現的其他有害進程中，mTOR蛋白可能也開始失靈。在健康的年輕人中，當我們進食時，支持細胞生長的mTOR是活躍的。這對生長、發育和繁殖至關重要。當我們禁食時，比如在夜間，mTOR是不活躍的，從而給細胞時間修復。
順便說一句，曼尼克說，這可能是間歇性禁食能給健康帶來這麼多好處的原因之一，因為它阻斷了mTOR，給細胞更多的修復時間。
隨著我們年齡的增長，mTOR可能會一直保持活躍，為可以引發癌症的失控細胞的生長打開了大門，並關閉了細胞修復的大門。老年人體內低劑量的雷帕黴素(一種mTOR抑製劑)似乎能使mTOR活性恢復到年輕時的狀態：需要時激活，不需要時關閉。
“當他們注入雷帕黴素時，他們因衰老已經受損的免疫系統開始更好地發揮作用。”曼尼克說，“有研究表明，如果能讓免疫系統恢復活力，可以讓許多其他器官系統更好地發揮功效。但我們需要有力的安慰劑對照臨床試驗來明確劑量，確定它能改善哪些症狀，哪些人的反應最好。”
為了進行這項研究，Tornado Therapeutics從諾華製藥（Novartis）獲取了一系列雷帕黴素及其類似物，研究將其用作治療衰老的藥物。曼尼克和包括Cambrian Bio在內的Tornado Therapeutics的投資者認為，它如果能延長每一種暴露於其中的植物和動物的壽命，或許也可以延長人類的壽命。
“我認為未來5到10年，美國食品和藥物管理局將批准第一種針對衰老生物學的藥物。”曼尼克說，“很可能會是對某種老年病有益的新藥，這將是我們向更廣闊的扛衰老藥物研發領域邁出的第一步。”
II型糖尿病是一種與年齡有關的疾病。大量研究表明，美國食品和藥物管理局批准的治療藥物二甲雙胍或許還可以降低癌症、心髒病、中風、老年癡呆或因為任何其他原因(包括新冠)死亡的風險。
研究人員猜測，二甲雙胍的好處在於它能控制血糖，減輕從出生以來持續氧化應激對身體產生的影響，保護心血管功能。也就是說，隨著我們年齡的增長，它可以滿足的需求或許越來越多。
當然，絕大多數關於二甲雙胍有效作用的數據來自糖尿病患者。目前大量臨床試驗正在研究它對非糖尿病患者的特定疾病的作用。但是像巴茲萊這樣的長壽研究人員想要向美國食品和藥物管理局證明，它並不一定要用於特定的疾病。老年人應該只是為了阻止變老而服用二甲雙胍。
巴茲萊的TAME(二甲雙胍抗衰靶向)試驗將持續6年，旨在證明65至79歲之間的任何人都可以通過二甲雙胍延長他們的健康壽命。
他說：“我們正在將二甲雙胍作為一種工具，向美國食品和藥物管理局證明衰老本身是可以被針對性治療的。”
以健康壽命為目標
無論哪種藥物將成為治療衰老的第一種處方藥，該領域的研究人員都傾向於認為它很快就會面世。研究人員預計，這種藥不僅可以改善和延長普通老年人的壽命，還可以改善患慢性病和早死風險更高的人群的壽命：兒童癌症倖存者、艾滋病毒感染者和生活貧困的人。
研究人員預測，如果每個人的健康壽命都能延長，影響將是巨大的。經濟學家安德魯·斯科特計算出，如果能減緩衰老，使預期壽命延長一年，帶來的價值將高達38兆美元。預期壽命增長10年的價值是367兆美元。
“這是因為隨著預期壽命的增加，我們不用在醫院里花那麼多時間，我們也不會生病。”巴茲萊說，“我們去購物，我們去旅行，我們參與到社會活動中。我們在生活。這正是我們想要的。” （財富中文網）