讓馬斯克“判若兩馬”，“神藥”什麼來頭？

前幾日，一個熱搜讓人揪心。

據報道，浙江省人民醫院內分泌科副主任醫師黃青華講到，一位20多歲的女孩買了司美格魯肽後，為了追求減肥效果，直接注射1mg，出現劇烈的噁心、嘔吐，一度嘔吐到脫水，被緊急送到醫院急診室搶救。黃醫師也說，在日常門診中會經常遇到一些想減肥的患者，要求開司美格魯肽。

在社群平台上，司美格魯肽被冠以「減肥神藥」之名，從上市以來便銷量狂飆，也曾一度斷貨。 「4個月減掉60公斤」「每人一個月瘦20公斤」…不少網友分享著自己的使用體驗。

司美格魯肽的火熱帶動了其生產企業丹麥製藥公司諾和諾德的股票市值一漲再漲，超過了法國奢侈品集團LVMH，成為歐洲市值最高的上市公司。今年3月7日，諾和諾德的市值已經超越了特斯拉，高達6,065.61億美元。而根據世界銀行統計，2022年丹麥的GDP為3,954億美元。

然而，銷售狂飆、股價高漲，不代表司美格魯肽對人體沒有風險。這款從治療糖尿病藥物衍生出的“減肥神藥”，究竟什麼來頭？

世界，苦減肥久矣

長胖，正困擾著越來越多被高熱量食物所俘虜的人。

以身體質量指數（BMI）為標準，對成年人來說，BMI超過25被視為超重，超過30則被視為肥胖。根據世界衛生組織引用的一項研究顯示，2022年全球肥胖人口已超過10億人。

【註：身體質量指數（Body Mass Index，BMI），是國際上常用的衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個標準，其計算方式是體重（公斤）除以身高（米）的平方。 】

肥胖不僅會影響個人的活動能力、生活質量，還會帶來健康風險。例如，肥胖會導致罹患第2型糖尿病和心臟病風險增加，影響骨骼和生殖健康，也會增加某些癌症的風險。

與醫學的標準不同，在社會文化影響下，「胖」不僅標準多樣，也與「美」「自律」等標籤緊密掛鉤。「體重都無法控制，又何以控制人生」的類似表述在社交網絡上廣泛傳播，「這月不減肥，下個月徒傷悲」「不掉十斤，不換頭像」的朋友圈文案，都透露著人們心中對“更瘦的自己”的渴望，而更多時候，它意味著一個“更好的自己”，以及更多的認可。

但對於想要「不需太費力、脂肪就離去」的大多數人來說，減肥實踐往往呈現出「從入門到放棄」的過程，一旦遇到肌肉酸痛、工作/學習壓力，還有美食誘惑等情況，減肥就會隨時終止。

而現在，一款「神藥」在全球迅速走紅，人們從社交平台上看到，用過它的人體重在短時間內都有明顯的下降。其中，特斯拉創始人馬斯克的變化可以說“判若兩馬”，一個月瘦了9公斤，總共減了30磅（約13.6公斤）。網友好奇他是如何做到的，他便發文解釋到，“輕斷食＋Ozempic/Wegovy”，後面的兩個藥物都屬於同一種人工合成激素——司美格魯肽（Semaglutide），其中Ozempic（中文名「諾和泰」）用於第2型糖尿病的治療，而Wegovy則專門用於治療肥胖症。

隨後，司美格魯肽不僅在減重族群中耳熟能詳，甚至成為社交場上的熱門話題。想打的人都表示難以買到藥，一度斷貨，很多沒辦法拿到Wegovy的人紛紛轉向“諾和泰”，甚至造成糖尿病人用藥的短缺。

龐大的減肥市場需求遠超過其生產企業諾和諾德的預期。這家丹麥生物醫藥企業的銷售收入和股票市值一漲再漲，超過了法國奢侈品集團LVMH，成為歐洲市值最高的上市公司。今年3月7日，諾和諾德的市值已經超越了特斯拉，高達6,065.61億美元。而根據世界銀行統計，2022年丹麥的GDP為3,954億美元。

諾和諾德擅長糖尿病領域的藥物研發，而司美格魯肽在開始就是一款治療糖尿病的藥物，研發過程中，醫生注意到這款藥物有著神奇的「副作用」——減重。這不禁令人好奇，司美格魯肽到底有何魔力？

這要從GLP-1類藥物說起。

2 漫長的研發之路

司美格魯肽是諾和諾德研發的模仿人體的胰高血糖素樣勝肽-1（GLP-1）受體激動劑。而GLP-1就是人體腸道內L細胞產生的勝肽激素，它通常在我們進食或用餐後進入血液，促進胰島素的分泌，抑制胰高糖素分泌，並且通知我們的大腦，要降低食慾了。

不過，人體分泌的GLP-1很短時間內就會被降解，而人工增加GLP-1，延長它的作用時間，就可以進一步促進胰島素的釋放，起到控制血糖、治療糖尿病的作用。

GLP-1也會對胃和神經中樞系統產生作使用，不僅抑制胃動力、延遲胃排空，還會透過中樞神經系統降低食慾，從而令人吃得更少，便有了減重的效果，且普遍非常明顯。

2021年《新英格蘭醫學雜誌》的一項試驗結果顯示，1961人每週注射2.4毫克的司美格魯肽，68週後，他們的平均體重減輕了15.3公斤，其中有一半人減重15%以上。

也有研究顯示，這類藥物在降低肝臟脂肪含量方面效果明顯。更有肥胖和糖尿病患者稱，在使用GLP-1類藥物期間對葡萄酒和香菸的渴望減少。受此啟發，研究人員正在對GLP-1類藥物用於藥物成癮的效果進行試驗，還有臨床試驗在測試GLP-1類藥物在治療阿茲海默症和帕金森氏症上的效果。

以上優異的效果和巨大的潛力，讓GLP-1類藥物的發展備受矚目。權威期刊《科學》雜誌評選出的「2023年度十大科學突破」中，將GLP-1減肥藥排在第一位。同時，根據國際投資銀行高盛的分析，到2030年，減肥藥市場的年銷售額可能會成長到1,000億美元左右。

而這一切，並不是一蹴可幾的。回顧GLP-1的發展，卻是漫長而曲折的。從發現GLP-1到治療糖尿病和肥胖的過程，都經歷了40多個年頭。

1980年代，美國麻省理工學院的內分泌學家喬爾·哈本納（Joel Habener）與化學家斯韋特蘭娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）等幾位科學家一起，利用重組DNA技術編碼胰高血糖素等多肽激素的基因，他們從琵琶魚分離並鑑定出了胰高血糖素原前體。此後，科學家陸續鑑定出倉鼠、牛隻和人類等哺乳類胰高血糖素原序列。與琵琶魚不同，哺乳類的胰高血糖素原前體同時含有胰高血糖素和兩種胰高血糖素相關勝肽，研究者將其命名為GLP-1和GLP-2。

在不同物種中，GLP-1的序列高度保守，意味著其可能具有相當重要的生物學作用。隨後的研究發現，G LP-1可以刺激胰島素分泌，抑制升糖素分泌，降低血糖。

1992年，在美國紐約退伍軍人事務醫院工作的多肽鑑定專家約翰·艾格（John Eng）從吉拉毒蜥的毒液中分離出一種氨基酸序列與GLP-1相似的多肽，將其命名為exendin- 4。透過實驗，艾格發現它在糖尿病小鼠身上降低血糖的效果可持續數小時。四年後，美國艾米林生物製藥公司與禮來製藥共同開發了人工合成版的exendin-4，成為首款基於GLP-1的藥物—艾塞那肽。

直到2005年4月，艾塞那肽才在美國核准上市，成為全球首款在市場上銷售的GLP-1類藥物。艾塞那肽要每天注射兩次，來幫助患者治療第二型糖尿病。除了降低血糖外，艾塞那肽還顯示出了能讓使用者體重減輕的作用，因此在當時也被用作一種處於灰色地帶的減肥藥。

艾塞那肽的成功激發了其他製藥公司的開發熱情，丹麥製藥公司諾和諾德逐漸走到了這場競爭的前列，將GLP-1藥物在體內的半衰期延長至13～15小時，並推出了每天只需注射一次的利拉魯肽（liraglutide）。

2010年1月，美國食品藥物管理局（FDA）核准利拉魯肽在美國上市，商品名為Victoza，用於治療成人第二型糖尿病；2014年12月，FDA又核准了用於減重的利拉魯肽（Saxenda）。

在利拉魯肽的基礎上，諾和諾德又開發出了更為長效的司美格魯肽（Semaglutide），其半衰期可長達165小時，即只需每週注射一次。 2017年12月，FDA核准司美格魯肽上市用於治療第二型糖尿病，商品名為Ozempic；2019年9月， FDA核准了口服版司美格魯肽Rybelsus上市，是全球首個獲準的口服GLP-1藥物；2021年6月，用於減重的司美格魯肽產品Wegovy也獲得了FDA的上市批准，正式進入市場。

於是，就有了馬斯克的推特和全球減肥者的追捧。

值得注意的是，在中國，目前僅有用於治療第2型糖尿病的司美格魯肽注射劑Ozempic（諾和泰）和口服片Rybelsus（諾和忻）獲批，分別於2021年4月和2024年1月在中國上市。減肥版司美格魯肽Wegovy目前仍處於審批狀態，預計今年上市。

3 “神藥”，沒那麼神

其實，從上市以來，伴隨司美格魯肽一路「狂飆」的，還有一直未停的爭議。

一方面是，司美格魯肽有著不容忽視的不良反應。最常見的副作用包括噁心、腹瀉、嘔吐、胃腸炎等。 2023年9月，FDA官網更新了藥品說明書，認為司美格魯肽有增加腸阻塞的風險。此後，一項發表於《美國醫學會雜誌》的研究顯示，使用司美格魯肽等GLP-1類藥物後，出現胃麻痺的相關風險增加近4倍，同時增加的風險還有胰臟炎，以及膽囊問題、低血糖、心跳加速等不良反應。

去年6月，歐洲藥品管理局（EMA）曾對GLP-1標靶藥物（包括司美格魯肽）提出了甲狀腺癌安全訊號，該訊號的提出表示在實驗中監測GLP-1藥物具有潛在的致癌風險。一位醫院臨床專家在接受記者採訪時認為，在「臨床前囓齒動物（大鼠或小鼠）試驗中，司美格魯肽組甲狀腺髓樣癌的機率高於安慰劑組，但去年EMA評估認為，目前並沒有足夠的證據證實該類藥物與甲狀腺癌的明確因果關係，未來還需要更多的樣本以及不同種族的觀察結果。”

另外值得注意的是，一旦停藥，飢餓感又會增強，體重極易反彈。臨床數據顯示，接受司美格魯肽治療的患者停藥一年後，減輕的體重恢復超過50%，甚至還有超過先前體重的風險。

另一方面，很多醫藥專家都非常擔心藥物濫用的問題。司美格魯肽，並不是想用就能隨便用的。根據用藥要求，司美格魯肽用於減重的人群僅限於體重指數（BMI）≥27且至少合併一項與體重相關疾病（如高血壓、2型糖尿病或高膽固醇）的人群，或BMI ≥30的族群（無需合併體重相關疾病）。正常人的BMI水平在20到24左右，而由於受到社交網絡和名人效應的影響跟風使用的，並且沒有肥胖問題，不在適應證範圍內的人群，官方是非常不建議的，在醫院也不會開到藥。

熱鬧之下，亂象叢生。根據媒體報導，美國、澳洲和國內市場都出現了司美格魯肽的假藥品。還有一些減肥心切的人，透過微商等管道自行購買藥物後注射出現了問題。未經醫生評估自行使用司美格魯肽減肥，面臨的後果可能是個人難以掌握和承受的。

黃青華表示，「司美格魯肽作為處方藥，在使用前，我們是要對患者進行相關檢查：包括血糖、血脂、血尿酸、血壓、糖化血紅蛋白、肝腎功能、胰島功能、胰臟炎檢測、降鈣素、肥胖相關激素、心電圖以及甲狀腺和肝臟B超等，以免出現不良後果。”

4 藥企突飛猛進

減肥熱潮下，龐大的市場吸引製藥巨頭們紛紛下場，競爭相當激烈。

在GLP-1領域，禮來一直是諾和諾德的有力競爭對手。禮來的替爾泊肽（Tirzepatide）是一款GLP-1R/GIPR雙標靶激動劑，與司美格魯肽這類GLP-1單標靶藥物不同，GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)除了可以在高血糖狀態下抑制胰高血糖素分泌，也會在低血糖狀態下增加升血糖素釋放。 2022年5月，FDA核准替爾泊肽糖尿病適應症上市。一年多後，減肥藥版替爾泊肽（商品名：Zepbound）也獲得了FDA批准上市。

許多國內企業也已經瞄準了GLP-1藥物的市場潛力，尤其在減重領域進行了深度佈局。例如信達生物、恆瑞、華東醫藥等國內藥企，在禮來之後也相繼開發了GLP-1藥物。

此外，新的標靶藥物仍在不斷湧現。例如佛羅裡達大學研究人員測試的一種新藥物SLU-PP-332，透過欺騙身體，讓其以為自己在鍛煉，就可以實現減重、增加耐力和提高新陳代謝的效果，且食慾並不會受到影響。

自身方面，諾和諾德也面臨藥物專利到期的問題。今年8月，司美格魯肽將有兩個涉及分析方法或製備/製程的專利到期，2026年3月，其核心化合物專利「醯化的GLP-1化合物」也將到期。

藥物猛進，減肥者更應該保持理性，合理用藥、科學減肥。因為我們減重減重的目的是健康。藥物輔助作用，也是在健康飲食、配合運動的基礎上才能更好發揮。而長期維持良好的生活方式，才是真正健康減肥的基礎。（瞭望智庫）