你是否還記得你初來這個世界時做的第一件事是什麼？

不記得了？再想想！深吸一口氣！

沒錯，就是呼吸，這所有人與生俱來的本能。當你還在媽媽肚子裡時，媽媽的循環系統帶來了富含氧氣的新鮮血液，你通過胎盤和臍帶從母體獲取氧氣；而當你呱呱降生時，雖然肺部還充滿著液體，但本能驅使你開始有規律地控制氣體進出肺部，完成了人生首次自主呼吸。我們所說的嬰兒第一聲啼哭，其實就是你在大聲昭告天下，“從現在開始，我的呼吸我做主！”。

也正是從這一刻起，肺成為了烙印進我們大腦中無可替代的重要呼吸器官。

但如果我告訴你它也許不是唯一答案，你的肛門除了放屁也可以呼吸，還能救你的命，你又將作何感想？

2024年9月，日本學者武部貴則教授領銜的科研團隊正是憑藉著“發現許多哺乳動物原來可以通過肛門呼吸”，這一乍聽以為他們在搞笑，細思還是不確定他們是不是在搞笑的驚人成果，一舉摘下了2024年度搞笑諾貝爾生理學獎。

日本人在搞笑諾貝爾獎這塊確實是太厲害了   圖源：共同社

2024搞笑諾貝爾獎我們還講過《北半球的人頭髮旋兒順時針？南半球逆時針？》這個

且不論這項研究成果會對我們的世界觀造成何種衝擊，其實“用肛門呼吸”在動物圈還真不是什麼稀罕事兒。

我們通常所說的呼吸大都指的是通過氣管和肺完成的“外呼吸”或“肺呼吸”，但自然界中萬千生物體的呼吸形式又怎會侷限於此，它們開展氣體交換的部位也多種多樣。

所謂用肛門呼吸，其更準確的表達應該是通過肛門的腸內呼吸（Enteral respiration Via Anus），簡稱EVA。簡單來說就是氣體通過肛門進入體內，然後在富含毛細血管的腸道系統或其附屬結構中進行氣體交換的另類呼吸方式。

這其中最出名的代表當屬海參。海參在腸道末端泄殖腔處生有一對幾乎和自身等長，上有無數細小分支的特化呼吸器官，因其外形似樹而得名“呼吸樹”。

海參會噴出自己的內臟，來迷惑敵人並趁機逃脫，只需50天左右，就長出完整的內臟和體壁。下圖源：YouTube

海參正是通過自己的肛門將富含氧氣的新鮮海水吸入體內，再利用“呼吸樹”的薄壁管狀組織進行氣體交換，最後將海水通過肛門排出體外，完成一次呼吸。所以當你在菜場看到一隻肛門正高頻率吸水和吐水的海參時，其實就好像魚類浮到水面大口呼吸，是水體缺氧的表現，它正在拚命從海水中獲取氧氣自救呢。順便說一句，呼吸樹也確實是海參的排泄器官。

呼吸和排泄是一個口嗯嗯   圖源：YouTube

除了海參，還有類大家都很熟悉的動物，也可以通過肛門進行輔助呼吸，那就是龜類。早在1733年的文獻中，科學家就曾提到，在解剖一些淡水龜類時發現這些龜的泄殖腔上長有一對奇特的袋狀結構，即我們現在所說的泄殖腔囊（cloacal bursae）。但在之後的200多年間，人們對於淡水龜類體內這對泄殖腔囊的作用卻始終一頭霧水。直到近幾十年，通過更系統地顯微觀察和實驗研究，人們才開始慢慢揭開它的神秘面紗。

在顯微鏡下，泄殖腔囊的內側遍佈微小的絨毛狀構造，這些絨毛內部血管密集，且表面還存在更細小的分支，進一步增大了與外界的接觸面積，為開展高效氣體交換打下了紮實的基礎。當這些龜在水下時，它們會通過腹股溝的肌肉收縮將大量新鮮的淡水由肛門泵入泄殖腔囊，密佈絨毛的泄殖腔囊此時就成了理想的氣體交換場所。而這種呼吸的頻次可以達到每分鐘15-60次不等。

但值得注意的是，龜類擁有不止一種水下呼吸方式，它們也可以通過富含毛細血管的咽喉部或皮膚來進行氣體交換，且不同龜類對於肛門呼吸的利用情況也不盡相同。有的龜只是通過它減少自己到水面換氣的頻次，降低自己被捕食的風險；有的主要在水下冬眠時才依靠它來熬過水面被冰封的寒冬臘月；有的龜則會將它作為自己水下活動時的重要供氧手段，例如生活在澳大利亞的龜，似乎特別擅長此道，白喉癩頸龜、費茲洛河龜都是其中的佼佼者，它們在水下獲取的近半數氧氣均來自於肛門呼吸，甚至可以數天不到水面換氣。

白喉癩頸龜和費茲洛河龜   圖源：zoochat；animalia.bio

此外，也並非所有的龜類都有泄殖腔囊，目前來看，這種奇特的構造主要存在於淡水龜類中，而生活在海洋或汽水環境中的龜則不具備，換成誰也不希望鹹鹹的海水從自己的後面長驅直入吧（除非你是海參）。主要在水底活動的動胸龜科成員（俗稱蛋龜）在漫長演化中放棄了泄殖腔囊，這也許和泄殖腔囊也是龜在游泳時的重要浮力來源有關。

也會水底吐泡泡的海龜   圖源：YouTube

說到這裡，你應該不難發現，這些用肛門呼吸的動物都和水生生活有著千絲萬縷的聯絡，那魚呢？它們也會用肛門呼吸嗎？還真被你猜對了！

和龜類不同，作為高度依賴水中溶氧的魚類，為了儘可能高效地從水中獲取氧氣，魚類的水下呼吸方式在漫長的演化歷程中發生了多次變化，這其中就包括嘗試利用肛門來進行呼吸。據不完全統計，目前已知魚類中有超1500種魚會通過自己的食道、胃等消化系統器官來輔助呼吸，其中近300種魚類會使用腸道來呼吸。在這些兼職呼吸功能的區域，大都出現了諸如組織壁變薄、血管變密集等適應性變化，來最大程度地滿足從水體中獲取氧氣的需求。

在養泥鰍的水面看到的小氣泡，就是泥鰍通過肛門排出的氣體

比如泥鰍，為了適應在河底淤泥這樣的低氧環境中生存，它們腸道末端只有一層非常薄的上皮細胞，非分佈著大量的毛細血管和紅細胞，當水從肛門進入到腸道時，它們便會使出渾身解數從中獲取氧氣。

也正是受此啟發，2024搞笑諾貝爾獎武部貴則教授團隊才會想到要在哺乳動物中開展相關研究。要知道，哺乳動物的直腸，尤其是靠近肛管的部分，黏液層較薄且血管豐富，似乎也具備了“呼吸”的潛質，那包括我們人類在內的哺乳動物是否也能圓一個用肛門呼吸的夢呢 ？

科研人員首先在老鼠和豬身上誘發1型呼吸衰竭，然後向對象直腸內實施氣態氧氣通氣（g-EVA）或含氧全氟碳液體通氣（I-EVA），結果不管是輸氣還是輸液，都大大提升了體內循環系統的含氧量，緩解了呼吸衰竭的症狀。2023年，他們在一頭處於缺氧狀態的豬上再次嘗試此法，也取得了積極的效果，並且沒有出現任何嚴重的副作用！

新冠疫情期間，體外膜肺氧合治療（ECMO）引起了廣泛關注，但隨後全球許多醫院都出現了呼吸機短缺的情況，也有病人因使用ECMO而出現肺功能紊亂、血栓症等嚴重副反應。

如果未來肛門呼吸治療這項技術能進入臨床實驗，並最終得到廣泛應用，也許類似的悲劇就不會重演了吧，所以現在你還會覺得他們只是來搞笑的嗎？   (中國國家地理探索)

【導讀】由AI製藥公司Insilico  Medicine透過AI藥物研發平台設計的治療肺部纖維化疾病的新藥已經進入臨床2期實驗，論文登上Nature子刊。

完全由AI研發的藥物馬上將要上市了？！

由AI製藥公司Insilico Medicine開發的治療肺部纖維化的藥物TNIK已進入第二期臨床試驗。

研究團隊的在Nature子刊上發表了最新的研究成果。

論文地址：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0#Sec14

論文介紹了名為INS018_055的藥物研發的整個歷程。這是Insilico Medicine的利用他們開發的AI平台PHARMA.AI發現的一種候選藥物，用於應對一種罕見，但是能夠引發肺部纖維化，致死率很高的疾病。

這個研發過程開創了生成式人工智慧在藥物發現領域的先例。

該藥物是世界首個利用生物AI發現標靶並確定優先次序，同時利用化學AI生成分子的藥物。

而發現這種藥物的平台Pharma.AI，包含了多個數百萬個資料樣本上訓練出來的多個AI模型，用於完成一系列任務。

其中一個PandaOmics 可以快速識別對疾病療效起重要作用的靶點，並確定其優先順序。

另一個工具是Chemistry42引擎，它利用深度學習技術，可以快速設計出針對PandaOmics所識別的蛋白質的新的潛在藥物化合物。

傳統的藥物開發通常是一條「非常漫長但也非常危險的道路」，需要數十年的臨床前細胞、組織、動物模型和人體臨床試驗，耗資數十億美元，失敗率超過90%。

根據Insilico估算，如果採用傳統的藥物發現方法，和INS018_055相似的新藥需要花費4億多美元，時間可能長達6年。

但利用生成式AI，該公司僅用兩年半的時間就完成了臨床試驗的第一階段，而成本僅為原來的1/3。

AI藥物平台開發新藥，效率提升3倍

特發性肺纖維化（IPF）是一種侵襲性間質性肺病，死亡率高。

而目前和IPF的潛在藥物標靶未能轉化為臨床層面的有效療法。

研究人員採用預測性人工智慧（AI）方法，將TRAF2-與NCK相互作用激酶（TNIK）確定為抗纖維化標靶。

再進一步利用人工智慧驅動的方法，產生了一種小分子TNIK抑制劑INS018_055，它透過口服、吸入或局部給藥，在體內不同器官中表現出理想的類藥物特性和抗纖維化活性。

而INS018_055除具有抗纖維化特性外，還具有抗發炎作用，已在多項體內研究中得到驗證。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照的I 期臨床試驗（NCT05154240）驗證了INS018_055的安全性、耐受性和藥物動力學，78名健康人參加了該試驗。

在中國進行的另一項I 期臨床試驗（CTR20221542）也證明了該藥物具有可比較的安全性和藥物動力學特徵。

從目標發現到臨床前候選藥物提名，整個流程在大約18個月內完成，展示了生成式人工智慧驅動藥物發現的能力。

治療標靶的確定是包括纖維化在內的所有疾病的藥物研發過程中至關重要的一步。在藥物開發的早期階段選擇錯誤的標靶可能會導致藥物發現項目成本高昂，並且往往在多年後的二期試驗中以失敗告終。

因此，大型製藥公司可能會表現出規避風險的態度，從而降低對有潛在價值的標靶和治療策略進行投資的意願。

儘管開發精確的數據驅動藥物標靶發現方法對臨床試驗的成功有著至關重要的影響，但這項任務仍存在公認的局限性，例如數據複雜性和批量效應。

最近，人工智慧驅動的方法已在胚胎-胎兒轉化7 和肌肉老化方面證明了發現候選標靶的有效性。

應用於多組學資料的高階通路分析和人工智慧演算法即使在先前證據稀少的情況下也能發現標靶和生物標記。

IPF是一種逐漸進展且通常致死的疾病，組織學特徵為纖維母細胞增生和大量細胞外基質沉積。

IPF 最常見於60歲以上的患者，據報道，其在美國的估計發生率為每10萬人年6.8例。

由於發病率不斷上升，治療IPF患者的費用對醫療系統造成了沉重負擔，並成為全球日益嚴重的公共衛生問題。

在未經治療的患者中，IPF 的臨床病程極不穩定，中位存活期為2到3年。

研究人員的人工智慧生成平台發現TNIK抑制是一種有效的抗纖維化策略，並協助開發了一種高度特異性的TNIK抑制劑INS018_055。

在這裡，使用PandaOmics 這一商用靶點發現平台，利用包括生成預訓練轉換器在內的多種人工智慧引擎，進行纖維化的靶點識別。

研究人員將從IPF 患者組織樣本中提取的多組學資料集清單作為計算管道的基礎（圖1a，步驟1）。

這個流程結合了幾種不同但互補的計算方法，所有方法的輸出結果（按最有希望的靶點排序的基因列表）都相似，但輸入資料不同。

除多組學資料集外，研究人員還採用了依賴生物網路分析和科學文獻文本資料的方法（圖1a，步驟2），並對節點度偏差進行了控制。

這些資料類型有助於將從omics中推斷出的目標假設與先前的證據（包括臨床試驗、出版物和撥款申請）結合。

文字資料具有時間性，使PandaOmics 不僅能捕捉趨勢，甚至還能預測未來（圖1a，步驟3）。

與Open Targets43 或NewDrugTargets44 等其他標靶發現方法不同，研究人員的方法是為搜尋多種疾病和老化的標靶而設計並經過驗證的。

因此，研究人員開發了一種時間機器方法，利用某個時間點之前發布的資料訓練計算模型，並透過模型預測該時間點之後製藥業關注的目標的能力來驗證模型輸出結果。

研究人員應用了幾種不同的人工智慧驅動的標靶發現概念，包括異質圖上的隨機漫步和負矩陣因式分解（補充影片1）。

研究人員的平台在綜合應用分數構成和過濾器（包括蛋白質家族等疾病診斷特性、小分子或治療性抗體的可及性、新穎性和晶體結構可用性等）後產生了一份目標排序清單。

為了產生纖維化的目標假設，研究人員對纖維化相關數據集採用了「蛋白質和受體激酶」方案。

它包括反映疾病機製網絡成分的分數，以及基於轉錄因子富集的因果推論（補充資料1）。在下游處理步驟中啟用了蛋白質類別（僅限蛋白質和受體激酶）、新穎性和小分子藥物篩選器（圖1a，步驟4）。

使用「蛋白和受體激酶」方法，TNIK被確定為五大候選靶點中的第一位，其網絡鄰域、因果推斷、通路、相互作用組群落、表達、異質圖步行和矩陣因式分解得分值相對較高（圖1a，步驟5，圖1b）。

TNIK 與纖維化驅動路徑相關，包括WNT45,46、TGF-β46,47、Hippo（是相關蛋白（YAP）-具有PDZ 結合基調（TAZ）的轉錄輔激活因子）、JNK和核因子（NF）- κB訊號轉導。

不過，TNIK尚未作為IPF的治療標靶進行研究，因此被人工智慧演算法選中。

雖然酪胺酸激酶抑制劑如寧替尼、伊馬替尼和尼洛替尼已在IPF 中進行了測試，但絲胺酸-蘇胺酸激酶（如TNIK）在IPF中的作用在很大程度上仍未探討（圖1c）。

由於纖維化可影響任何器官，並且是工業化國家高達45% 的死亡原因51，研究人員假設抑制TNIK 可為多種可能與纖維化有關的病理提供治療益處。

與此假設一致的是，TNIK 被獨立預測為與多種衰老特徵相關的疾病靶點15，並且是衰老和/或高脂飲食餵養小鼠的脂質代謝調節劑52。這些發現支持了研究人員人工智慧驅動管道的假設。

接下來，研究人員對PandaOmics 分數進行了透明度分析。

交互組群落透明度顯示，TNIK抑制與多個已知對纖維化進展很重要的生物過程有關，如局部黏附訊號傳導、肌成纖維細胞分化和間質細胞遷移（擴展資料圖2a）。

因果推理透明度顯示，TNIK 與TGFB1、FGR、FLT1、KDR 等IPF 相關基因密切相關（下圖2b）。

最後，利用人工智慧驅動的新通路重建工具，研究人員發現TNIK 活化了先前描述的與IPF 相關的通路。這些基因集受到下游轉錄因子的調控，包括TCF-LEF、SMAD、NF-κB 和TEAD 家族（下圖2c）。

研究人員合成了這種化合物，並在多種鼠類和大鼠纖維化模型中證明了它的選擇性抗纖維化活性。

研究人員報告的I期臨床試驗數據強調了研究人員的小分子抑制劑的安全性和耐受性。從目標發現到臨床前候選化合物提名，這項綜合方法在大約18個月的時間內完成，展示了研究人員的生成式人工智慧驅動藥物發現管道的能力。

為了鑑定TNIK抑制劑，研究人員利用了現有的TNIK激酶結構域晶體結構56 和Chemistry42 基於結構的藥物設計AI 工作流程（圖1a，步驟6）。

由於使用ATP競爭者是標靶激酶的成熟策略，研究人員選擇ATP 結合位點作為化合物生成的口袋。

人工智慧驅動的平台被配置為產生能與TNIK 鉸鏈區的Cys108-NH 形成氫鍵的小分子結構。

除了活性位點外，瞄準保留較少的鄰近異生口袋（如靠近守門殘基的疏水後腔）也能使先導化合物獲得更好的選擇性。

因此，研究人員採用了一個額外的疏水藥理點，優先考慮具有疏水功能的結構，以深入佔據由Met105、Leu73、Leu103、Ala52 和Val104 形成的後腔。

根據合成的易得性、新穎性和藥物化學特性篩選出的化合物被合成出來，並使用放射性酶測定法進行測試（圖1a，步驟7）。

第一輪篩選發現了一系列具有納摩爾級結合親和力的TNIK抑制劑。

然而，主要先導化合物的體外吸收、分佈、代謝和排泄分析表明，它們在人類和小鼠肝臟微粒體中的清除率很高，細胞色素p450（CYP）抑製作用的半最大抑制濃度（IC50）小於10 µM，動力學溶解度小於2 µM。

先導物優化階段優先考慮改善這類化合物的吸收、分佈、代謝和排泄情況，最終產生了INS018_055（WO2022179528A1）。

INS018_055 的羧基氧與鉸鏈區內的Cys108-NH 形成氫橋（圖2a）。

醯胺NH與近端咪唑中的氮之間的氫鍵作用穩定了平面構象。

#臨床實驗 你可以在這裡找到鉅亨號中所有使用「臨床實驗」為關鍵字所發布的內容