新減肥神藥搶奪萬億蛋糕，司美格魯肽不香了？

4月10日，中國國家藥監局藥品審評中心的公示資訊顯示，諾和諾德1類新藥amycretin片的臨床試驗申請（IND）已獲得受理。 Amycretin片是一類GLP-1*amylin雙激動劑多勝肽，是繼司美格魯肽之後的新一代降血糖/減肥藥，給藥方式為口服。

GLP-1激動劑作為降血糖藥應用到臨床已有近20年的歷史，近年來GLP-1藥物的爆火則是司美格魯肽、替爾泊肽、利拉魯肽等主流品種都拓展了減肥這一新的適應症，讓一個傳統的慢病用藥邁入了消費市場，因此不少諮詢機構將GLP-1藥物的遠期市場空間看到了萬億水平。

藉著司美格魯肽的爆火，諾和諾德股價在近3年多的時間裡迎來了一輪持續暴漲。從21年初至24年的歷史高點，期間漲幅高達295%，且同期最大回撤也只不過22%，相較於翻了三倍的漲幅，這點回撤真不算什麼。

那麼，amycertin片在國內IND獲受理對整個GLP-1激動劑市場有哪些影響？投資GLP-1減肥藥資產又需要關注哪些重點？

研發管線擁擠，未來競爭格局將劣化

就amycretin片在國內IND獲受理這一事件而言，對當下國內GLP-1減肥藥市場的影響非常有限，畢竟目前也只是到了獲批後可以開展臨床試驗的階段，假設一切順利，從一期開始招募受試者，到三期結束通常會有幾年時間，儘管目前海外披露的臨床資料還不錯，但是臨床風險依然無法忽視。

所以，對於市場競爭格局的直接影響，至少要等到amycretin獲批上市後才能看到。不過amycretin片在國內獲批IND，也能看出國內GLP-1激動劑市場的競爭格局正在逐步劣化，尤其是臨床管線已經到了比較擁擠的狀態。

關於GLP-1減肥藥，市場上目前上市的主流品種有：諾和諾德的司美格魯肽、禮來的替爾泊肽、華東醫藥的利拉魯肽仿製藥（23年獲批上市）、仁會藥業的貝那魯肽（創新藥）等。

這幾個藥裡面，司美格魯肽可以說是當紅炸子雞，說到減肥藥基本上都會先想到它；替爾泊肽是這兩年剛上的新藥，臨床資料比前者更好看，目前增長強勁；利拉魯肽是老藥，減重效果不如新藥，而且一天一注射的給藥週期也是明顯的劣勢，前二者的給藥週期是7天一次，故而利拉魯肽相對式微；貝那魯肽最大的問題是一天內要注射2~3次。

由此可見，當下已上市品種之間的競爭還算相對良好，且主流品種優勢明顯，但從研發管線來看，國內GLP-1減肥藥未來的競爭會變得非常激烈。

目前，佈局GLP-1激動劑的國內藥廠有二、三十家之多，包括了仿製藥和創新藥。仿製藥的研發節奏主要考慮到專利到期的時間節點，利拉魯肽的化合物和晶體專利已分別於2017和2023年到期，而司美格魯肽的國內專利則存在糾紛，相關訴訟尚在審理中，不考慮糾紛的話將專利到期時間在2026年。

所以，目前推進到臨床偏後期的項目主要集中在利拉魯肽，華東醫藥的利拉魯肽仿製藥已經上市，聯邦製藥也到了NDA階段，東陽光藥、萬邦醫藥等公司的仿製藥也推進到了臨床3期；除此之外，還有不少企業也都佈局了利拉魯肽仿製藥，不過臨床大都在降糖上。

同樣是考慮到專利到期的時間節點，司美格魯肽的仿製藥目前研發進度大都偏前期一些，進度最快的華東醫藥的仿製藥已推進到了臨床3期。國內仿製藥目前的臨床進度屬於正常水平，當然專利糾紛訴訟也帶來了一定變數，不排除國內仿製藥提前上市的可能。

創新藥方面，根據收集到的公開資訊，信達生物的瑪仕度肽在今年初推進到了NDA階段，上市在即；先為達生物的創新藥ecnoglutide目前推進到了臨床3期；目前在研項目推進到IND~臨床2期之間的國內企業則有十幾家之多（近20個項目）。

國內扎堆GLP-1減肥藥的同時，海外的在研管線也相當擁擠。其中，阿斯特捷利康、禮來的創新藥物已經推進到了臨床3期；MSD、安進、勃林格英格翰等知名藥廠的相關品種則推進到了臨床1、2期。

目前的在研管線數量決定了未來參與到GLP-1減肥藥的玩家會非常多， Amycretin片在國內獲批IND僅僅是個縮影。從研發進度來看，無論是創新藥還是仿製藥，目前推進到臨床3期的項目數量已經不少了。藥效方面，部分在研項目的階段性臨床資料非常亮眼，足以對已上市的存量品種構成威脅。由此，估計未來5年內GLP-1的競爭格局會有很大的變化。

而對於司美格魯肽而言，距離專利到期也就2年左右的時間，國內的專利訴訟還存在一定變數，屆時仿製藥的大量湧入是可預見的，而且還要面對來自新藥的挑戰，上述因素都決定了司美格魯肽不可能一直獨美下去，尤其在經過技術迭代後，藥品的先發優勢未必會持續很久。

Amycretin片在國內申請開展臨床試驗，也顯示了諾和諾德對GLP-1減肥藥的前景有充分的認知，目前在減肥藥領域的佈局可謂是多點開花，主要在研項目包括amycretin、cagrisema 、PYY1875等多種新一代減肥藥。

多標靶與口服藥是核心研發方向

由於GLP-1激動劑主流的給藥方式是注射，注射的問題主要在於體驗差和風險高，那麼如果注射給藥週期偏短的話，對於長期用藥患者的用藥意願、用藥體驗和用藥依從性都有影響。所以，GLP-1激動劑技術迭代的主要方向之一是提高給藥週期、實現長效化。

具體到品種上，05年在海外獲批上市的艾塞那肽，給藥週期為一天兩次，搭載了微球緩釋技術後，艾塞那肽的給藥週期延長到了一週一次。諾和諾德的利拉魯肽是一天一次，到通過新增基團修飾和改變關鍵蛋白序列等策略最佳化出來的司美格魯肽，給藥週期延長到了一週一次。更長效的藥品也在開發中，例如四週給藥一次的安進AMG133，目前在國內已經獲批IND。

在讓藥物長效化來提升病患用藥體驗的同時，提高藥效是新藥能否取代老藥的關鍵，從開發策略來看，多標靶是目前主流方向之一。典型案例是GLP-1*GIP雙激動劑替爾泊肽，相較於單一標靶的司美格魯肽，替爾泊肽的減重效果較好，與司美格魯肽相比，給藥週期和給藥方式一致，藥效上的優勢是替爾泊肽成長強勁的關鍵。

文首提到的amycretin，也是典型的雙靶點，即GLP-1和amylin雙激動劑，有口服片劑和注射兩種給藥方式，根據海外的臨床資料，amycretin口服片的減重效果大幅領先司美格魯肽，且安全性良好。除了上述兩個案例外，大部分的多靶點GLP-1減肥藥的減重效果都和強於單靶點競品，臨床資料已經證明了多靶點策略在提升藥效方面潛力巨大。

與此同時，口服給藥方式目前也是GLP-1藥物開發的核心方向之一，主要是能夠解決長期注射體驗不佳的問題，且安全性更高。從臨床資料來看，單一標靶的司美格魯肽口服片的減重效果與注射劑相當，多標靶的amycretin口服錠的減重效果還要更好。

然而，口服藥並非無懈可擊，在目前的技術水平下，口服藥的單位劑量明顯高於注射劑，其本質是GLP-1口服藥的生物利用度太低，只能加大劑量以達到與注射劑相當的藥效，這又會對GLP-1的產能會產生較大壓力。從目前的需求來看，受制於產能，全球GLP-1的產量偏緊，這麼來看產能是目前限制口服藥發展的主要桎梏之一。

投資策略

GLP-1減肥藥作為近年來的爆款，許多國內藥廠也參與其中，從前文競爭格局與技術路徑部分可以看到，國產GLP-1減肥藥目前上市的不多，主要都是利拉魯肽的仿製藥，在研管線上則是仿製藥先行、創新藥跟進的形態。

利拉魯肽作為降血糖藥是典型的老藥，三個專利中的化合物和晶體專利已分別在17年和23年到期，製劑專利將在今年11月到期，國產仿製藥的研發進度也是盯著專利到期的時間點，例如降血糖藥的老玩家華東醫藥很早就佈局了利拉魯肽，適應症也是一開始放在降糖上，後來才拓展到減肥，國內其他佈局利拉魯肽仿製藥的藥企也大致是這個邏輯。

但利拉魯肽作為減肥藥的缺陷主要有二，一個是給藥週期短，另一個是減肥效果相對較差。所以即便價格上有優勢，由於上述兩個核心缺陷的存在，利拉魯肽很難對目前主流的司美格魯肽和替爾泊肽構成威脅，所以利拉魯肽仿製藥對這些藥企的業績預期影響相對不大。

再看司美格魯肽的仿製藥，目前有部分國產仿製藥的研發進度已經推進到臨床3期，但由於專利尚未到期，同時還有專利糾紛，即便這些國產仿製藥已經獲批，在專利保護期內仍不能上市銷售。但一旦司美格魯肽的專利到期，或是專利糾紛被判無效，那麼隨著國產仿製藥的上市，司美格魯肽很快就會遭遇專利懸崖，這也是藥品生命週期的規律。

GLP-1減肥藥目前尚未納入醫保，不同於降血糖藥，減肥適應症預計以後不太容易進入醫保，這對於國產GLP-1減肥藥反而是好事兒，雖說少了醫保支付，但是也不用擔心被帶量採購而影響業績。從目前的供需格局來看，減肥需求強勁將維持很長時間，好需求將是相關品種的業績保障。

屆時國產司美格魯肽一旦上市，將憑藉價格優勢實現對原研藥的替代，這部分銷售收入對即期業績將會產生很大的助力，那麼率先獲批上市的品種會吃到先發優勢的紅利。因此，可以關注目前研發進度靠前的企業，例如齊魯製藥、華東醫藥、聯邦製藥、麗珠醫藥等企業。

國產GLP-1創新藥物方面，機會還是要符合技術潮流，在藥效、給藥方式和長期化三個方面要對現有產品構成優勢。目前已上市的司美格魯肽、替爾泊肽的藥效已然是很好，7天一次的給藥週期也在接受範圍內，如果在技術指標上拉不開差距的話，新藥很難實現對舊品的替代，就類似阿達木單抗的情況。策略上，可以關注國產GLP-1創新藥的臨床資料來提前判斷投資價值。

最後再說回諾和諾德，司美格魯肽的專利懸崖將近，且在國內還有專利糾紛，推出新一代的更強減肥/抗糖藥屬於基操。在諾和諾德的在研管線中，新一代的GLP-1減肥藥除了文首提到的amycretin片外，重磅品種還有AmylinR+GLP-1的復合多肽cagrisema，以及非GLP-1路徑的PYY多肽。

由此可見，再過幾年國內減肥藥市場將進入列國紛爭的時代，創新藥、仿製藥、新藥、老藥同場競技，考慮到減肥本身濃厚的消費屬性，那麼未來能夠出頭的品種，一定是在藥效、給藥方式、給藥週期、經濟性等多方面做到了平衡。

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（36氪）