隨著新冠病毒大家族的進化，一種代號為XBB.1.5的奧密克戎亞型毒株在美國強勢崛起，短短一周內感染比例從20%驟增至40%以上，取代了BQ.1和BQ.1.1成為美國頭號流行毒株。

每當一個新毒株佔據主導地位時，自然而然會引發五大問題：這種新毒株的傳染性如何？重症率和致死率如何？現行疫苗和治療方法對於新毒株的效果如何？

要想弄清楚這些問題，首先要了解XBB.1.5的家世背景。

XBB.1.5是XBB變體的衍生毒株，而XBB是奧密克戎亞變體BJ.1和BA.2.75的組合。在進化成XBB.1.5之前，XBB已經具備比其他奧密克戎變體更強的免疫逃逸能力，近幾個月在亞洲瘋狂蔓延。

XBB於今年8月首次在印度被發現，目前已經傳播到70多個國家，並成為新加坡、馬來西亞等國的主要流行株。

作為XBB的變種，XBB.1.5也擁有超強的傳播能力。有文章援引全球共享流感數據倡議組織（GISAID）的數據稱，截至2022年12月31日，XBB.1.5已在至少74個國家和地區被發現，其在美國已蔓延至43個州。

感染XBB亞型毒株的症狀包括呼吸困難、頭痛、喉嚨痛、鼻塞、全身疼痛、疲勞和發燒等。

XBB.1.5最初在紐約發現，當時一個名叫“You Do You”（你做你的）的反口罩行動正在社會上盛行，這種對口罩的反感進一步加速了XBB.1.5在紐約甚至全美的傳播。

根據美國疾控中心（CDC）發布的最新數據，在截至12月31日的一周，XBB.1.5占美國新冠病例的比例為40.5% ，較前一周的21.7%幾乎翻了一番。

CDC估計，在美國東北部地區，包括新英格蘭、新澤西和紐約，75%的新冠病例都是XBB.1.5造成的。

“我們預計這種病毒將成為東北部地區的主要變種，相關病例在全國各地都會增加， ”CDC病毒專家Barbara Mahon告訴媒體。Mahon強調稱，XBB.1.5約佔全美新感染新冠病例的40.5%只是CDC的預測，目前的概率區間在22.7%到61.0%之間。

紐約威爾康奈爾醫學院微生物和免疫學教授John Moore表示：“過去兩個冬天，我們都看到感染人數激增，並在1月中旬達到峰值，我預計今年也會發生同樣的情況。”

研究發現，目前XBB.1.5導致的重症率與其他毒株幾乎沒有區別，這意味著它的致病性可能沒有增強。

據媒體週六報導，在過去的兩周里，美國每天因新冠感染住院的平均人數上升了4%，達到42324人。然而，在XBB.1.5占主導的地區，住院率並不一定高於其他毒株占主導的地區。

“目前沒有跡象表明XBB.1.5會引發更嚴重的病情，”Mahon告訴媒體。

更好與細胞結合，逃逸能力更強

雖然其致病性並未明顯增強，但鑑於其獨特的F486P突變能夠使其更好與細胞結合，XBB.1.5比其他毒株更容易突破我們的免疫防禦系統。

約翰·霍普金斯大學病毒學家Andrew Pekosz表示，XBB.1.5與其他奧密克戎變異株不同，其有一個額外的突變F486P，與人ACE2受體親和力更強，能更好地與細胞結合，更容易進入人體內。

北京大學生物醫學研究員曹雲龍在推特上發布的數據表明，XBB.1.5不僅能像XBB.1變體一樣有效地逃避抗體保護，且前者具有高度的免疫逃避能力，而且更善於通過關鍵受體與細胞結合。

加強針保護效力降低，或導致更多感染

哥倫比亞大學科學家在本月早些時候發表於《CELL》上的一項研究中警告稱，XBB等亞變體的增加可能進一步損害當前新冠疫苗的保護效力，導致突破性感染和再次感染激增。

試驗表明，在至少接種兩劑mRNA疫苗的情況下，突破感染BF.7也無法誘導對XBB.1和XBB.1.5的高水平中和抗體，難以防止再感染。XBB亞變體比BQ亞變體更有效地躲避加強針的保護，這兩種亞變體是迄今為止對疫苗保護逃逸能力最強的變體。

針對保守靶點的小分子藥物仍有效

XBB.1.5超強的免疫能力也對現行的新冠治療方法帶來了一定挑戰。

對早期毒株有效的單克隆抗體治療方式對XBB.1.5基本無效，像Paxlovid （奈瑪特韋/利托那韋）和瑞德西韋這樣的抗病毒藥物如果及早服用似乎仍然有效。

根據NEJM期刊的數據，美國上市的中和抗體（阿斯利康、葛蘭素史克/Vir、禮來、再生元）對BQ.1.1、XBB都已經完全無效，只有針對保守靶點的小分子藥物瑞德西韋（吉利德）、奈瑪特韋（輝瑞），莫諾拉韋（默沙東）仍保持療效。

此前，拜登政府的首席醫學顧問福奇曾表示，XBB亞型可能降低加強針的保護。福奇表示，新加坡XBB感染人數大幅增加，但住院人數並未以同樣的速度增加。XBB.1.5加上假日旅行，可能會導緻美國病例增加，但加強針似乎更能預防重症。

中國已檢出XBB突變株，但尚未形成優勢傳播

目前，上海已監測到XBB.1.5毒株，這些病例絕大多數為境外輸入病例，處於閉環單獨管理中，因此並未造成BQ.1家族和XBB家族的本土大規模傳播。

中疾控此前指出，奧密克戎BQ.1和XBB分支已傳入我國，其傳播優勢會逐漸增加。

據中國疾控中心病毒病所所長許文波介紹，我國近三個月以來已經監測到BF.7、BQ.1、XBB傳入我國，一共有130多個奧密克戎的亞分支輸入我國，同時這50個亞分支引起關聯的本土病例或者暴發流行，包括BQ.1和XBB，其中9個省49例病例中檢出BQ.1及其亞分支，在3個省11個病例中檢出XBB亞分支。整個BQ.1和XBB在我國尚未形成優勢傳播（目前還是以BA.5.2、BF.7為主），但其傳播優勢會逐漸增加，和BA.5.2和BF.7，以及其他50多個輸入的亞分支，可能會形成一個共循環。（華爾街見聞）

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新冠口服藥Paxlovid讓輝瑞近日登上各大熱搜。

這個全球最大藥企，不但是偉哥的發明者，還是量產青黴素的功臣，奠定了可口可樂發展的基礎。

輝瑞與BioNTech合作開發的新冠mRNA疫苗Comirnaty，該產品2021年銷售額為369億美元，創下藥品首年上市銷售的記錄，也幫助輝瑞的製藥業務在2021年重回全球第一。

輝瑞的發家史，就是現代製藥業的縮影，也折射出今天大型藥企的關鍵難題。

本文首發於2019年2月24日，今日我們再一起了解一下輝瑞的發家史。

有著170年歷史的輝瑞（Pfizer)，是全球處方藥銷售規模最大的藥企。輝瑞堪稱現代製藥行業的縮影：堅定地投入藥物研究，憂心忡忡地開啟多樣化業務，用併購來彌補階段性的科研短板，“做大做強”獲得更多收入來支撐研發。

但是現在，整個製藥行業都開始面對一個新難題：德勤2018年12月的研究顯示，2010年以來，生物製藥公司的研發回報率節節下滑，2018年頭部12家藥企的回報率降低到只有1.9%。

研發回報率有可能還會進一步下滑，依賴專利保護期的過往商業模式，越來越難撐起龐大的成本。臨床研究的不確定性一直存在，也是這個行業有別於其他領域的特殊之處，但它不是今天藥企研發困境的主要原因。

參照小型藥企近年來的成功經驗，藥企似乎已經不再適合以“規模”為重。提高規模對研發的貢獻已經不太明顯，反而帶來更多的維護壓力；更專業化、規模更小的公司，生產率卻比大公司更加高效。

70年前，輝瑞做出了由自己銷售土黴素的重要決定，坐上了藥企界的頭把交椅。現在，“做大規模”這一傳統理念已經越來越難維繫，輝瑞，全球最大的藥企，現在需要帶領製藥行業，進行一次重要的轉身。

1849年，只有二十幾歲的Charles Pfizer和Charles Erhart這兩名德裔美國移民，創立了輝瑞。

Charles Pfizer和Charles Erhart互為表兄弟，他們從Charles Pfizer的父親那裡借來了2500美元。輝瑞最開始坐落在紐約布魯克林區的一幢雙層紅磚房中。

Charles Erhart（左）和Charles Pfizer，以及那座紅磚房，來源：輝瑞

剛起步的輝瑞主要銷售高質量的化學品。當時的美國人飽受腸道寄生蟲之苦，而驅蟲藥山道年雖然藥效好，味道卻很苦。身為糖果商的Charles Erhart成功地改制了山道年，把它和杏仁太妃糖混合調製。新的山道年一炮走紅，輝瑞的發展軌跡就此確定。

沒過多久，1861年，美國南北戰爭爆發。戰爭對藥品的需求不亞於軍火，輝瑞抓住了機會，向北軍提供酒石酸、碘、嗎啡和氯仿等產品（其中的一些藥物還被用於攝影，記錄南北戰爭場景）。1868年，輝瑞的營收比戰前翻了一倍，生產線也大幅擴張。

1891年，Charles Erhart逝世；1906年，Charles Pfizer也離開人世。當時輝瑞的員工數約為200名。

輝瑞在19世紀雖然保持著穩步擴張，卻並沒有取得突破性的進展。拐點由發酵技術貢獻，它不但讓輝瑞順利量產對飲料行業至關重要的檸檬酸，還為輝瑞的抗生素生產打下了基石。

輝瑞在布魯克林工廠中發酵生產檸檬酸，來源：輝瑞

1880年，輝瑞已經是美國領先的檸檬酸製造者，當時可口可樂、百事可樂以及胡椒博士等新型飲料廣受歡迎，檸檬酸需求激增。但是當時輝瑞需要從意大利進口生產檸檬酸的原材料——酸橙。但是一戰爆發讓原料供應受到了重要限制。

改變來自食品化學家James Currie。這名博士最開始希望通過發酵技術生產羅克福藍黴乾酪，但並沒有成功；他又開始研究發酵生產草酸，也沒有成功。不過，在研究生產草酸的過程中，一種副產品引起了他的注意：檸檬酸。

James Currie帶著這項副產品的發現接洽了輝瑞。按他的說法，1917年，在與時任輝瑞董事會主席John Anderson會面時，John Anderson把他介紹給了另一名輝瑞高管，並稱“我想Currie博士有些有意思的東西”。

James Currie，來源：美國化學學會


James Currie帶著一名16歲的助手Jasper Kane進入了輝瑞，並在1919年發現了將糖轉化為檸檬酸（SUCIAC）的途徑。1919年到1920年，檸檬酸的價格從每磅1.25美元，降到了每磅20美分。檸檬酸產量飛躍式增長，生產也不再依賴檸檬等水果。這為日後飲料行業的崛起奠定了基礎。

發酵生產檸檬酸的技術雖然沒有申請專利，但它是輝瑞的企業機密。檸檬酸很快成為輝瑞的主打產品，驅動了接下來十年間的增長。1929年，輝瑞幾乎壟斷了市面上所有的檸檬酸生產，規模高達1000萬磅。

1936年，輝瑞推出了通過發酵技術生產的維生素C，並在1938將其擴展到維生素B2，戰後又生產出了B12。這些都是當時的新興化學品，輝瑞也因此成為了領先的維生素產品供應商。

輝瑞在發酵技術上的豐富經驗，還讓這家公司獲得了青黴素生產的優勢。1928年，英國科學家弗萊明幸運地發現了青黴素。這是20世紀最重要的藥物，但由於分化提純困難，青黴素一直沒有得到重視。

二戰期間，英國傷亡慘重，英國政府向美國求助，希望共同探索量產青黴素的方法。考慮到輝瑞此前量產檸檬酸的經驗，美英政府在1941年接洽了輝瑞，默沙東、和鉑以及施貴寶也參與到了青黴素的生產研究中。

1944年，青黴素大規模量產順利實現，當時一天的產量往往能超過1943年全年的產量。輝瑞成為發酵生產青黴素的領頭羊，到1945年，輝瑞的青黴素產量已經超過了全世界產量一半。二戰期間，輝瑞向盟軍提供了大量青黴素，諾曼底戰役期間，盟軍攜帶的青黴素有90%來自輝瑞。

二戰期間宣傳青黴素的雜誌插圖，來源網絡

運用青黴素生產的經驗，輝瑞進一步生產出了其他抗生素。1949年，在嘗試了上萬種土壤樣本後，輝瑞的科學家們終於在美國中西部的土壤中發現了一種物質，能有效對抗多種致命細菌，這就是土黴素。

當時輝瑞做出了一個重要決定。“我們自己來銷售土黴素，如果需要，那我們就進入製藥行業。”時任輝瑞總裁John Smith對自己的接班人John Mckeen這樣說到。這一決策面臨不小的風險，之前幫助輝瑞銷售產品的公司，都將成為輝瑞的競爭對手。

不過最終的結果證明，這是一個成功的決策。土黴素讓輝瑞成功地“點土成金”。1950年，輝瑞的總銷量達到6000萬美元，土黴素用不到6個月的時間就拿到了FDA的許可，並在兩年裡貢獻了42%的營收。

土黴素是輝瑞獨立發現的第一個抗生素，也標誌著輝瑞從一開始的精細化學品公司，逐漸過渡為今天的製藥公司輝瑞。1953年，輝瑞的銷售團隊已經增長到了1300人。

1954年四環素面世，手握兩種關鍵抗生素，輝瑞決定進軍歐洲。對於一個小型美國公司，海外擴張也是一個冒險舉動，但其他市場的吸引力堅定了輝瑞的擴張信念。1957年，輝瑞在英國的實驗室正式啟動，這個實驗室在後來的歲月里為輝瑞貢獻了不少重要藥物，包括偉哥和降壓藥絡活喜（Norvasc，苯磺酸氨氯地平片）。

1958年，輝瑞推出了自己的第一種非抗生素小分子藥物，用於治療糖尿病的特泌胰（Diabinese）。這一藥物半衰期較長，用藥也較為方便，推出後也獲得了商業成功。

1960年代是製藥企業掀起多元化潮流的年代。與其他藥企一樣，輝瑞擔憂自身作為一家製藥公司的前景，一邊持續推進藥物研發，另一邊開啟業務多元化，啟動了包括剃須膏，護手霜和化妝品等近30種非製藥業務。那是輝瑞歷史上產品最多元的時期，從藥品到香水，從石油到寵物產品，輝瑞的產品線上琳瑯滿目。

多元化讓輝瑞達成了看似不可能的“5X5”目標，即到1965年，銷量達到5億美元。

上世紀70年代輝瑞旗下的Skinny Dip香水，來源網絡

長期來看，多元化帶來的增長還是對製藥企業的研發創新有重要意義的，當年多數的純藥企最終都被競爭者併購（除了默沙東）。不過，多元化帶來的另一個直接結果就是，到了1970年代，藥企的研發支出被顯著壓縮。

輝瑞在這時候迎來了一名重要的掌門人。當時新上任的輝瑞CEO Edward Pratt強烈支持研發，而在他擔任輝瑞CEO的20年間，輝瑞正式從多元化的製造業公司，轉變成了一家基於研究的藥企。

Edward Pratt把研發預算從銷量的5%，提高到了15-20%。70年代到90年代，輝瑞的營收從10億美元增長到70億美元，研發預算卻從1971年的800萬美元增長到1981年的1.79億美元，再增加到1991年的7.57億美元。

得益於此，上世紀八九十年代，輝瑞的研究團隊極其富有成效。1982年，輝瑞推出消炎藥Feldene（吡羅普康），這是輝瑞第一個銷量達到10億美元的產品，也是當時全球銷量最高的處方消炎藥。1992年推出的降壓藥絡活喜，在1999年全球銷量超過30億美元。

要論輝瑞的爆款，還要數20世紀末1998年面世的Viagra——無人不知的小藍片。20多年來，偉哥一直是輝瑞的穩定收入來源。偉哥的誕生也是一場意外——其有效成分西地那非，原本是為了心血管疾病而設計，緩解高血壓和心絞痛。

“小藍片”因其外形得名，來源：視覺中國

西地那非對擴張心血管的藥效不太明顯，輝瑞已經打算要放棄這一藥物了。但在1990年代的臨床試驗階段，意外地在男性試驗者身上發現了有趣的副作用。研究人員發現，臨床試驗者在領過試藥之後都不願意交出餘下的藥物。

護士們發現，許多男性試驗者接受護士檢查時都趴著，一名細心的護士上報了這一點，稱男士們為勃起而尷尬。西地那非釋放一氧化氮、擴張血管的作用，反而對另一個部位更有效。1998年3月27日，FDA批准偉哥上市，首個口服陽痿藥品聲名大噪。

偉哥是當時上市後銷量增長最快的處方藥。1998年4月，超過20萬名醫生，為300萬患者開出了超過700萬張處方，涉及的偉哥產品高達5000萬片。1998年底，偉哥已經登陸了40個國家，當年輝瑞的營收達到232億美元。

而就在偉哥之後，輝瑞也開始走上了與以往略有不同的一條運營之路——用併購來換得暢銷藥品。

輝瑞很快進入了規模大於一切的狀態。2000年，輝瑞斥資900億美元買下了華納蘭伯特（Warner Lambert），這是當時規模最大的一筆收購之一。通過這筆交易，輝瑞把降脂藥立普妥（Lipitor）納入麾下，這是製藥界最暢銷的處方藥之一，也是醫藥史上第一個銷量突破百億美元的藥物。

當時輝瑞股價卻因此不振，一部分批評觀點認為，輝瑞在立普妥的庇佑下，失去了研發的動力。事實上，這也是輝瑞缺乏重磅藥物產出後，選擇的發展路徑。尤其是21世紀初FDA批准的新藥數目急劇減少，大型藥企都不得不想辦法渡過難關。


2003年，輝瑞以600億美元收購法瑪西亞（Pharmacia）。完成對法瑪西亞的收購後，輝瑞的市場份額上升到11%，比排在第二的葛蘭素史克高出50%（葛蘭素史克的市場份額只有7%）。2004年，輝瑞被納入道瓊斯工業平均指數。

輝瑞看上的是法瑪西亞的關節炎藥物Celebrex，但是，Celebrex並沒有成為第二個立普妥。2004年，輝瑞宣布高劑量使用Celebrex可能會增加心髒病和中風的風險。

在這兩起大規模併購之後，時任輝瑞CEO仍然表示，併購不是輝瑞的主要策略，該公司希望通過投入研發和合作來實現增長。的確，輝瑞的研發投入仍然在跟隨營收擴張而迅速增長，2000年研發費用在營收中的佔比上升到16.8%。但是大量的投入並沒有換來對等的回報，21世紀初輝瑞平均每項專利消耗的研發費用，遠高於默沙東、禮來等同行公司。

2009年，輝瑞以680億美元收購惠氏，這鞏固了輝瑞的頭把交椅。偉哥的專利已經到期，輝瑞現在賣得最好的是最初由惠氏研製的肺炎疫苗Prevnar 13。這也是全世界最暢銷的疫苗，輝瑞在2009年收購惠氏後，將這一疫苗收入囊中。

Prevnar 13的專利要到2026年才到期，輝瑞還有7年時間可以端穩這隻鐵飯碗。此前Prevnar 13的價格每年上漲5-8%，在2010到2017年間累計上漲了超過50%。

進入21世紀的第二個十年，輝瑞仍在繼續著併購之路。但是，除了收購惠氏後的兩年以外，輝瑞近15年來的營收水平基本穩定在500億美元附近。——這也是整個製藥行業的真實寫照。


2015年，輝瑞以170億美元收購了赫升瑞（Hospira），該公司主要業務為無菌注射仿製藥和生物仿製藥。在輝瑞已有的仿製藥基礎上，赫升瑞幫助擴大了輝瑞在仿製藥市場的份額。

2016年8月，輝瑞擊敗眾多競標企業，以140億美元現金收購了美國抗癌藥生產商Medivation，一舉成就了輝瑞在腫瘤領域的領先地位。

不過，輝瑞有兩筆更大規模的併購交易沒有如願以償：2014年希望以1180億美元收購阿斯利康，但被後者認為報價過低；2016年希望以1600億美元收購艾爾建（Allergan，肉毒桿菌生產商），最終因美國財政部抑制通過併購實現稅負倒置交易的規定而取消。

走向未來：難以起舞的大象困境

大象難以翩翩起舞，輝瑞亦不例外。偉哥橫空出世後，輝瑞的新藥研發再也沒有再現往日佳績，到了今天更是面臨尾大不掉的困境。這或許是輝瑞21世紀一心做大的原因之一——在研發遇到瓶頸時，只能通過併購來獲得相對優勢。

在藥企看來，做大規模的邏輯是成立的：收入上升了，對應的研發開支也就隨之上升，公司也就因此有可能研發出更多新藥。在2018年的財富世界500強公司中，製藥公司只有11家，但它們的銷售規模優勢，遠遠高於身後的中小藥企。

15-20%的研發費用比例是製藥行業的普遍水平，但是，儘管大公司研發開支高企，他們每年獲批的新分子實體藥物（NME）數目，都是差不多的。在研發收效甚微的年代裡，全球製藥行業在2010年出現了首次研發經費下調。

輝瑞削減研發費用的幅度更加驚人，2013年，該公司研發費用/營收的比例下降到了不到13%。

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