2025年10月，當諾貝爾生理學或醫學獎的聚光燈打在瑪麗·布朗科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）身上時，整個科學界為之沸騰。他們揭開了人體免疫系統“維和部隊”——調節性T細胞（Tregs）的神秘面紗，為攻克癌症、自身免疫性疾病（如紅斑狼瘡、類風濕關節炎）帶來了革命性的曙光。然而，當媒體深挖這兩位科學家的履歷時，一個塵封的名字浮出水面——達爾文分子公司（Darwin Molecular）這是一家早已消失在商業併購浪潮中的“無名”公司，一個在90年代由微軟聯合創始人比爾·蓋茲和保羅·艾倫共同投資的“ scrappy biotech startup”（破破爛爛的生物技術創業公司）。這也是一個關於耐心資本、科學遠見和長期主義的傳奇故事——一項足以改變世界的偉大發現，但其種子往往播撒在最意想不到的土壤裡。今天，就讓我們穿越30年的時光，回到那個激動人心的起點，探尋這家被遺忘的公司，如何造就了兩位諾貝爾獎得主。01 “人類登月計畫”咱們的故事要從上世紀90年代初講起。那是一個技術爆炸的年代，個人電腦革命正如火如荼，網際網路的晨曦微露。而在生命科學領域，一項同樣雄心勃勃的“登月計畫”正在啟動——人類基因組計畫。它的目標是繪製出包含30億個鹼基對的人類DNA圖譜，解開生命的終極密碼。當時，像要從浩如煙海的DNA中“釣”出一個特定的基因，無異於大海撈針。一位名叫李·胡德（Lee Hood）的傳奇生物學家，預見到了基因技術的商業化前景。他不僅是自動DNA測序儀的發明者之一，更被譽為“系統生物學之父”。1992年，胡德創立了達爾文分子(Darwin Molecular)，顯然，公司名字是為了致敬偉大的進化論奠基人達爾文(Charles Darwin)，也寓意著通過“自然選擇”的法則，篩選出導致疾病的關鍵基因。這是一個在當時聽起來近乎瘋狂的想法。胡德在多年後回憶道，“我們創業的時候，根本沒有完整的人類基因組圖譜可以參考，我們必須從零開始，外界充滿了巨大的懷疑。”然而，這個瘋狂的想法吸引了兩位同樣瘋狂的企業家——比爾·蓋茲和保羅·艾倫。彼時，微軟帝國如日中天，蓋茲和艾倫的財富與聲望達到了頂峰。他們相信，資訊技術與生物技術的結合將是下一個引爆點，因為DNA本質上就是一種生命的程式碼，而解讀這段程式碼，將是人類歷史上最偉大的資訊處理工程。於是，他們以個人名義，向這家位於西雅圖郊區、名不見經傳的創業公司注入了資金。這筆投資為滿受外界質疑的達爾文公司提供了寶貴的信譽和資源，讓它得以在當時成功率極低的生物科技市場中堅持下來。02 夢想家的實驗室1994年，也就是2年之後，兩位年輕的科學家加入了達爾文公司，他們正是31年後諾貝爾獎的主角——瑪麗·布朗科(Mary Brunkow)和弗雷德·拉姆斯德爾(Fred Ramsdell)布朗科是一位剛剛獲得博士學位的遺傳學家，她放棄了在學術界穩步晉陞的坦途，選擇了一家前途未卜的創業公司，而吸引她的，是這裡獨特的文化氛圍。布朗科在獲獎後感嘆道，“那是一個非常激動人心的時期，在這個小小的創業公司裡，我們被賦予了嘗試不同事物的自由。”拉姆斯德爾則是一位免疫學專家，他的細胞生物學知識恰好與布朗科的遺傳學背景形成了完美的互補。這兩人組成了一個強大的搭檔，要解決的醫學難題是：在小鼠身上發現導致致命自身免疫性疾病的基因。我們知道，患自身免疫性疾病的小鼠，其免疫系統會瘋狂攻擊自身組織和器官，導致迅速死亡——而這與人類世界中折磨著數千萬人的紅斑狼瘡、類風濕關節炎等疾病的發病機制極為相似。在那個沒有CRISPR基因編輯技術、沒有高通量測序的年代，他們的研究堪稱“手工作坊”式的苦工。布朗科的團隊通過一代又一代地繁育小鼠，像偵探一樣在複雜的DNA序列中排查，最終鎖定了一個導致免疫系統“叛變”的罪魁禍首——一個被他們命名為FOXP3的基因。與此同時，拉姆斯德爾的團隊則在細胞層面解剖這個謎題。他們發現，FOXP3基因並非普通基因，它是一個“總司令”，專門負責調控一種特殊的免疫細胞。這種細胞，就是後來聞名於世的調節性T細胞(Tregs，或者regulatory T cells)。為了讓大家更好地理解這項發現的偉大之處，我們不妨做一個比喻。我們的免疫系統，就像一個國家訓練有素、戰鬥力極強的軍隊。它的職責是識別並消滅外來入侵者（如病毒、細菌）。但任何一支強大的軍隊都有可能“擦槍走火”，錯誤地攻擊自己的平民（即身體的正常細胞）。當這種情況發生時，自身免疫性疾病就爆發了。那麼，如何防止軍隊“叛變”呢？答案是需要一支“和平警察”或“安全部隊”。拉姆斯德爾和布朗科發現的調節性T細胞，扮演的正是這個“和平警察”的角色。而FOXP3基因，就是任命和指揮這支“和平警察”的最高指令。當FOXP3基因正常工作時，它會“啟動”調節性T細胞，從而維持免疫系統的平衡。當FOXP3基因發生突變時，免疫“軍隊”就會失控，敵我不分，最終摧毀身體。他們的研究，與日本免疫學家阪口志文（Shimon Sakaguchi，本屆諾獎的第三位分享者）的獨立發現形成了完美的閉環。三位科學家的工作共同證實：FOXP3是調節性T細胞的“身份證”，而調節性T細胞是免疫系統的“安全衛士”。這一發現，為理解和治療自身免疫性疾病打開了一扇全新的大門。03 公司的終局與科學的永生看到這裡，你可能會想：比爾·蓋茲和保羅·艾倫眼光真好，投資的公司做出了如此具有開創性的工作，公司現在肯定賺得盆滿缽滿了吧。而事實是——這家達爾文公司，消，失，了……而這，恰恰是這個故事最發人深省的地方：在殘酷的商業世界裡，科學的突破並不總能立即轉化為商業的成功。1996年，達爾文公司被英國的Chiroscience集團收購。幾年後，又經歷了一次合併。最終在2004年，其位於華盛頓州的研究和開發業務徹底關門了，而布朗科和拉姆斯德爾等核心科學家也相繼離開。從商業角度看，達爾文公司“失敗”了，它沒有成為像基因泰克那樣的行業巨頭，甚至沒有活到自己的研究成果被完全理解的那一天。但科學的火種並未因此熄滅。布朗科加入了導師李·胡德創立的系統生物學研究所（ISB），繼續在科研道路上深耕。拉姆斯德爾則走上了“科學創業”的道路，他聯合創辦了索諾瑪生物治療公司（Sonoma Biotherapeutics），致力於將當年關於調節性T細胞的發現，轉化為能夠治病救人的藥物。如今，這家公司已成為開發Tregs療法的全球領軍者。達爾文公司的軌跡說明：一個企業的生命周期是有限的，但它所創造的知識和培養的人才，其影響力可以是無限的。在可見的未來，達爾文公司的遺產會以超乎想像的方式改變世界：因為有了FOXP3和Tregs的發現，在細胞療法領域，科學家們正在嘗試：“擴充”維和部隊：提取患者體內的Tregs，在體外大量擴增後輸回體內，用於治療1型糖尿病、克羅恩病等自身免疫疾病。“改造”維和部隊：通過基因工程技術，創造出“超級Tregs”，更精準地去抑制免疫系統的“暴亂”，甚至用於抑製器官移植後的排斥反應。這會給千萬患者帶來康復的福音。“我仍然願意繼續那個項目，因為那真的是一段很棒的時光，我們擁有一個很棒的團隊，”布朗科在獲獎後的慶典上動情地說，“我們知道我們正在這個領域做一些非常重要的事情。”正是這種純粹的、對科學重要性的認知，支撐著他們走過了漫長的歲月，最終迎來了遲到的桂冠。這也不得不感謝比爾·蓋茲和保羅·艾倫當年的投資，它催化了一項可能影響全人類健康的根本性發現。這為當今的科技領袖和投資者提供了一個範本：支援那些短期內看不到回報，但可能在未來產生巨大價值的基礎科學研究，是推動社會進步的最高形式的“慈善”。由微軟等科技巨頭創造的財富和人才，大量溢出並投入到生命科學等前沿領域，形成了獨特的“科技+生物”創新生態，也在提高“達爾文公司”孕育的機率。04 30年前的種子回顧這個跨越30年的故事，我們的啟發是：1，擁抱“草根創新”：真正的顛覆性創新，往往誕生於不被主流看好的“邊緣地帶”，誕生於那些敢於挑戰現有範式、擁有高度自由的“草根”團隊中。2，尊重科學的時間線：深度科技的發展，需要以十年甚至更長的時間為單位來衡量。無論是作為創業者還是投資者，都必須擁有超越短期財務報表的耐心和遠見。3，重新定義“成功”與“失敗”：一個公司的商業成敗，並不能完全定義它的價值。達爾文公司雖然消失了，但它產生的知識、培養的人才，以及為整個行業點燃的星星之火，才是其最寶貴的遺產。4，站在交叉點上思考：21世紀最偉大的機會，將出現在不同領域的交叉地帶。蓋茲和艾倫用電腦科學的視角看待生命科學，最終捕獲了未來的脈搏。其實每個人都應該思考，如何將自己的專業與看似不相關的領域結合，創造出新的價值。那顆30年前不經意間埋下的種子，如今已長成參天大樹，將庇蔭著無數仍在與疾病抗爭的生命。這，或許就是對科學探索精神最好的禮讚！願我們當下能播撒更多的種子。 (TOP創新區研究院)

一年一度的諾貝爾獎又來了。2025年10月6日，因在防止免疫系統傷害身體的外周免疫耐受方面的突破性發現，瑪麗·布倫科（Mary.E.Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）共同獲得了2025年諾貝爾生理學或醫學獎。該獎項獎金為1100萬瑞典克朗（約人民幣834萬元），由三人共享。圖源/諾貝爾獎官網「他們的發現對我們了解人體免疫系統如何運作，以及為什麼我們不會患上嚴重的自身免疫性疾病起到了決定性作用。」諾貝爾委員會主席Olle Kämpe在新聞發布中評論。三位免疫學家的研究工作揭示了免疫系統如何避免「誤傷」自身組織，他們成功識別了在免疫系統中的「安全衛士」——調節性T細胞，這些細胞能有效阻止免疫系統對機體自身造成傷害。由此，一個新的研究領域崛起，人類不僅解開了自體免疫疾病的成因謎團，也催生了許多進入臨床試驗的創新療法。神奇的調節性T細胞每天，數千種不同微生物試圖入侵人類身體，它們形態各異，有的甚至會偽裝得近似人體細胞。那麼，人體免疫系統如何決定對這些入侵者是攻擊，還是防禦？2025年的三位得獎者首先確定了免疫系統的「安全衛士」調節性T細胞，進而揭示了其在防止免疫細胞攻擊人體自身的作用。來自日本大阪大學（Osaka University）免疫學前沿研究中心的坂口志文教授，在1995年做出了第一個關鍵發現。當時，許多研究人員確信，免疫耐受主要發生在胸腺，透過消除對自身有強烈反應的中樞耐受性而發展起來。坂口誌文則顯示免疫系統更加複雜。他發現在外周，即胸腺之外的環境存在一類特殊T細胞，能夠制約免疫反應，防止自體免疫疾病的發生。2001年，任職於美國西雅圖系統生物學研究所的瑪麗·布倫科和任職於美國舊金山索諾瑪生物治療公司的弗雷德·拉姆斯德爾取得了另一項關鍵發現，他們解釋了為何一種特定的小鼠品系（scurfy）特別容易患自身免疫性疾病。這兩位醫學獎得主繼而發現，這些小鼠體內一個被他們命名為Foxp3的基因發生了突變。他們也證明，該基因在人類中的對應基因發生突變，會導致一種嚴重的自體免疫疾病—IPEX。兩年後，坂口誌文將這些發現連結起來，證明了Foxp3基因支配著他在1995年發現的細胞的發育。這些細胞就是調節性T細胞，監測其他免疫細胞，並確保人體的免疫系統能容忍自己的組織。獲得者的發現開啟了周邊耐受領域，刺激了癌症和自體免疫疾病的藥物治療的發展。這也可能導致移植更成功。其中幾種治療方法目前正在進行臨床試驗。三位研究者的發現，不僅使調節性T細胞成為現代免疫學的核心概念之一，也大大拓展了醫學界對自體免疫疾病、器官移植、癌症免疫治療等的新一輪研究。獎項源起“如果此事可行，將會取得很多預想不到的結果。”這是1890年，瑞典化學家阿爾弗雷德·諾貝爾給一位名叫約翰森的年輕的科學家的信中的一句話，也是由此他提出建立諾貝爾生理學或醫學獎。當年，阿爾弗雷德·諾貝爾資助了約翰森的研究，並提供巴黎塞夫蘭實驗室讓他進行6個月的輸血試驗，這是諾貝爾非常感興趣的一項新技術。經過這件事，阿爾弗雷德·諾貝爾認識到醫學試驗和研究的重要性。他拿出5萬克朗，捐給建立在卡羅琳醫學院的羅琳娜·諾貝爾基金，專門用於醫學研究、發表研究成果報告、各科室試驗等。圖源/諾貝爾獎官網根據阿爾弗雷德·諾貝爾的遺願，諾貝爾生理學或醫學獎於1895年設立。第一枚諾貝爾生理學或醫學獎章於1901年授予德國生理學家埃米爾·阿道夫·馮·貝林（Emil Adolf von Behring），用於表彰他在血清療法及白喉疫苗等方面所做的貢獻。 1947 年獲獎的美國生物化學家格蒂·科里（Gerty Theresa Cori）是第一位獲得該獎項的女性，她的貢獻在於闡釋了葡萄糖的代謝作用，這對治療糖尿病以及解決眾多醫學問題有重要作用。截至2025年，諾貝爾生理學或醫學獎共頒發116次，有218名男性、14名女性獲獎。最年輕的得獎者31歲，年紀最大的得獎者87歲。儘管諾獎評選委員會的任務是負責選出那些在基礎科學領域作出貢獻的研究者，而不是已作出應用貢獻的人，還是有很多諾貝爾獎表彰的研究，在之後取得了空前的商業化。醫學領域的研究，往往續命一秒值千金，最著名的案例是胰島素。1923年，加拿大科學家弗雷德里克•班廷（Frederick Grant Banting）和約翰•麥克勞德因發現胰島素可以控製糖尿病，獲得該年度諾貝爾生理學或醫學獎。弗雷德里克•班廷時年31歲，是迄今諾貝爾生理學或醫學獎得主中最年輕的獲獎者。他們為胰島素申請了專利，後以每人一美元的象徵性價格，將這價值連城的專利轉讓給了多倫多大學，而多倫多大學隨後又以非排他授權的方式允許禮來公司開展胰島素的大規模生產和銷售。非排他授權的方式也使得更多的製藥公司可以參與胰島素的生產和銷售中，使得全世界更多的糖尿病人受惠。(財經)

“一個也沒預測到，但他們的獲獎實至名歸。”Fred Ramsdell（左）、Mary Brunkow（中）和 Shimon Sakaguchi。圖片來源：F. Ramsdell, Institute for Systems Biology, Michaela Rihova/CTK Photo/Alamy10月6日下午，2025年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉後，《中國科學報》直播間一時間被“爆冷”的氣氛籠罩。但很快，幾位解讀嘉賓都認可，這項揭秘免疫平衡機制的研究值得一個諾獎，“只是時間問題”。2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予了美國科學家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和日本科學家阪口志文（Shimon Sakaguchi），他們“因其在外周免疫耐受領域的發現而獲獎”。特別值得一提的是，三位獲獎的科學家在獲得諾獎之前都是科學道路上默默無聞的耕耘者：瑪麗·E·布倫科在作出重要發現時還只是一位“普通的研究員”，一直專注於尋找致病基因或靶點；弗雷德·拉姆斯德爾開放、熱情，那怕只是得到一個好的資料也會跑去慶祝；阪口志文當年的研究在最開始不被主流認可，甚至被認為是“偽科學”，一度找不到正式教職。有意外、詫異，但也“實至名歸”《中國科學報》：剛剛2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予了瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）等三位科學家。對於這個結果，你有什麼感想？中國科學院微生物研究所研究員、調節性T細胞研究組組長周旭宇：很意外。因為在2017年，這個領域已經獲得過一個與諾獎等級相當的“克拉夫特獎”，該獎同樣由瑞典皇家科學院授予。學界通常認為，獲得此獎後再度獲得諾獎的機會不大。當時獲獎的科學家就包括阪口志文（Shimon Sakaguchi）和弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell），所以大家認為不太會再獲諾獎。中國科學院國家奈米科學中心研究員胡志遠：我在美國霍普金斯醫學院博士畢業以後，去了美國西雅圖系統生物學研究所(Institute for Systems Biology, ISB)，和瑪麗做了同事。瑪麗得獎讓我喜出望外。清華大學醫學院常務副院長、教授祁海：實至名歸，可以說是眾望所歸，只是時間問題。儘管此前業內有不少人預測，今年的獎項可能會更偏向於臨床醫學方向，畢竟這一領域的突破往往與具體疾病治療直接相關。但阪口志文等人的發現，其深遠影響早已超越了單純的生理機制探索。中國醫學科學院基礎醫學研究所教授黃波：得知這次諾獎的結果，我並沒有感到特別意外。貢獻最大應該是日本科學家阪口志文，這也是圈內的共識。《中國科學報》：大家可能會詫異，布倫科為什麼會獲獎，而且排在第一順位？胡志遠：瑪麗很擅長於計算，而ISB也正是以計算“起家”，在遺傳資料、軟體工程和計算資源方面投入巨大。從她的獲獎詞可以看出，主要是基於她在2001年發表在《自然-遺傳學》的一篇研究，在這篇論文中她發現了突變小鼠的致病基因（Foxp3），這個基因點位對於Treg是非常重要的，它在Treg的故事中扮演著重要的角色。他們曾默默無聞、兼職做科研《中國科學報》：你跟幾位獲獎者是否有過交集？他們給你什麼樣的印象？周旭宇：我跟弗雷德和阪口志文交集較多，有合作，也有競爭。比如，我在美國做研究時，與弗雷德的實驗室有直接的合作，我們最早用的Foxp3抗體和認證試劑就是從與弗雷德實驗室的合作中獲取的。我們與阪口志文更多是“對手”競爭關係。在投稿過程中，他經常是我們的審稿人，他是個非常嚴肅、嚴格的科學家，對論文質量要求極高。《中國科學報》：幾位獲獎者身上，有什麼特質特別吸引你？祁海：阪口志文是一位典型的日本科學家，他謙遜、話不多，但內心極為堅定，甚至有些固執。他當年的研究，在最開始是不被主流認可的。他甚至一度找不到正式的教職工作。但他篤信自己追尋的答案是存在的，無論外界如何質疑，他都心無旁騖地沿著那條路走下去。這提醒我們一個深刻的道理：重要的科學發現，往往在誕生之初會被視為異端，或被認為沒什麼意思，不被認為是“真正的科學”。你必須有勇氣面對質疑，忍受長期的冷遇與否定。黃波：在過往的線下學術活動中，我和阪口志文有過不止一次的交流。今年在維也納召開的國際免疫學大會，我倆都做了報告，並且住在同一個賓館裡。參加學術會議時，阪口志文總是和他的夫人在一起，他還會向別人很客氣地介紹他的夫人，能感覺到他們的感情非常好。阪口志文的酒量不是特別大，他的學生愛幫他擋酒。周旭宇：弗雷德和阪口志文兩人給人的感覺完全是“一正一反”。阪口志文是一位非常低調、嚴謹的日本科學家，而弗雷德則是一位非常開放、熱情的美國人。阪口志文最讓人敬佩的是對科研的堅持。在調節性T細胞概念提出之前，20世紀五六十年代，免疫學界曾有一個很熱的概念叫“抑制性T細胞”，但在20世紀80年代，這個概念基本上被否定，甚至被認為是“偽科學”。 在當時幾乎沒人再相信抑制性T細胞的科研環境下，阪口志文還能堅持做相關研究，這份定力非常難得。阪口志文在1995年那篇里程碑式的論文中，發現了CD25可以作為關鍵表面標誌來分離調節性T細胞，但投稿過程並不順利，最終發表在《免疫學雜誌》（影響因子五六分左右）。以今天的標準，這項成果的首次發表，或許會顯得“平淡無奇”，但他堅持了下去。特別是，阪口志文早期在日本時處境艱難，沒有自己的實驗室，還是一名需要一半時間看病人的臨床醫生，只能兼職做科研。他的成果在初期不被認可，即使在那篇里程碑論文發表後，仍備受質疑，直到Foxp3基因被弗雷德鑑定出來，並與調節性T細胞聯絡起來後，大家才慢慢接受。這中間的挫折非常大，我非常敬佩他。他平時看起來就是個非常普通的人，但工作做得非常出色，文章質量高，重複性非常好，展現了科學家最基本的態度。《中國科學報》：弗雷德呢？他是一個怎樣的科學家？周旭宇：弗雷德則完全不同。他性格很陽光，是個典型的美國科學家。我印象中，當他得到一個好的資料，比如鑑定出Foxp3時，他會非常高興地跑去慶祝，我幾次和他接觸都是在學術會議間隙或者酒吧裡。他和我的導師Jeff Bluestone關係也很好，後來他們還共同創立了Sonoma Bio公司，致力於利用Treg細胞開發下一代自身免疫病療法。《中國科學報》：很多人對瑪麗·E·布倫科不很瞭解。在你的印象中，她是怎樣的一位科學家？胡志遠：我相信在此之前，很多人都沒怎麼聽說過她。首先，她不是在一個很熱門的領域的“大PI”；其次，瑪麗的確是非常低調的一位科學家，除了研究方向上的同行對她有所瞭解之外，可以說是一直默默無聞。瑪麗當時在ISB和我一樣，只是ISB一兩百位“普通的研究員”中的一員，大家都是自己申請課題、找基金項目，努力在自己興趣領域開展一些研究方向。她在ISB的研究主要聚焦於尋找一些疾病的致病基因，後續的一些研究也在找其他的靶標。發現免疫系統的“剎車裝置”，編輯一度拒稿《中國科學報》：請你用通俗的語言，解釋一下今年的獲獎成果到底解決了什麼核心科學問題？北京大學藥學院客座教授、科普作家李治中：這項諾獎成果的核心是發現並且研究了免疫系統的負向調節劑，或者叫做免疫系統的“保安”——調節性T細胞（Treg），這些細胞能阻止免疫細胞攻擊我們自身。在我們的免疫系統中，免疫系統一旦識別到一些抗原就會進行攻擊，正常情況下這些抗原來自細菌、病毒等外來病原體。但問題在於，免疫系統有時候難免會識別到來自我們身體裡面的抗原。而Treg細胞的作用是阻止人體的免疫細胞——尤其是T細胞攻擊我們自己的身體。這就是免疫系統能夠維持對自身抗原的耐受性。在這三位科學家的研究之前，大家認為免疫耐受僅是通過在胸腺中清除潛在有害的免疫細胞（這一過程稱為中樞耐受）而形成的。然而，研究人員發現並不是所有細胞在胸腺裡面都能被剔掉，這就引出了一個關鍵問題：這些沒有在胸腺裡被剔除掉，但又能夠識別自身抗原或者被啟動的細胞，到了人體的外周免疫系統為什麼沒有被攻擊？1995年，日本科學家阪口志文通過動物實驗有了一個重要發現：有自身免疫性疾病的小鼠，通過移植正常小鼠的細胞能夠控制它體內過於活躍的T細胞。這項發現揭示，免疫系統更為複雜，移植進去的正常T細胞裡含有一些有抑製作用的T細胞，這類細胞保護身體免受自身免疫性疾病的侵害，後來這些T細胞亞群被命名為調節性T細胞（Treg）。2001年，瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾做出了另一個關鍵發現。他們揭示了某種特定小鼠品係為何特別容易患上自身免疫性疾病的原因。他們發現這些小鼠的一個基因發生了突變，他們將該基因命名為Foxp3。他們還證明了人類對應基因的突變會導致一種嚴重的自身免疫性疾病。《中國科學報》：這項突破對於這個領域而言，重要性在那裡？祁海：1995年，阪口團隊在《免疫學》上發表了那篇里程碑式的論文，首次發現了表面分子CD25可作為調節性T細胞（Treg）的關鍵標誌物。當時，CD25並非Treg細胞獨有，其他免疫細胞也表達它，因此其重要性並未被立即洞悉。但阪口團隊敏銳地抓住了它。正是這個“不完美”的標誌物，成為了打開新世界大門的鑰匙。它讓全世界的科學家第一次能夠真正分離、富集並研究這群神秘的細胞。你可以進行功能實驗，可以做細胞回輸，可以驗證它們的抑制能力。如果沒有這個突破，整個外周耐受領域可能還要在黑暗中摸索更久。目前，這一基礎發現已催生了全球超過250項臨床試驗。在癌症治療中，科學家試圖抑制或清除Treg細胞，以解除免疫系統的“剎車”；而在自身免疫病和器官移植中，則希望增強Treg細胞的功能，以重建免疫耐受。《中國科學報》：阪口志文的文章發表起初受到過質疑，這背後有什麼樣的故事？黃波：1995年，阪口志文就發現了調節性T細胞。他認為，這群細胞具有抑制免疫的功能，但是當他投稿給《免疫學雜誌》 （這其實是當時最主流的免疫學專業期刊）時，起初這篇文章被編輯拒稿了。這位編輯自己也是一名免疫學家，他讓學生在實驗室裡重複了阪口志文的實驗，發現實驗結果可以重複，於是邀請他再次投稿，這篇文章最終得以問世。應用前景廣闊，獲獎對科研啟發良多《中國科學報》：你認為這項成果獲獎的科學價值體現在那裡？威立（Wiley）高級編輯主任雷蕾：這項工作本身具有非凡的科學意義，它不僅深化了我們對生命基本規律的理解，更為一型糖尿病、類風濕關節炎、多發性硬化等眾多病因未明的自身免疫性疾病，提供了關鍵的理論解釋和潛在的治療靶點。李治中：我覺得這是非常簡單和清晰的一個邏輯，讓我們知道任何事情都是有平衡的，任何事情都不能走極端，我們身體裡面真的是天然地進化出了維持平衡的一個狀態。這種平衡觀對公眾理解免疫系統具有重要啟示——人體好不容易才進化出了這種平衡，讓免疫系統的反應不要那麼高的，所以不要盲目追求提高免疫力。黃波：重點在於觀念的轉變。以往大家認為，T細胞就是發揮免疫效應功能，如攻擊病毒感染的細胞，或者是殺傷腫瘤細胞。但是因這個發現，認識到T細胞也會發揮抑制免疫的功效，這就如同中國傳統哲學思想強調的陰陽平衡一樣，我們機體整個的免疫系統也需要平衡。《中國科學報》：Treg相關研究尚未在臨床應用上有太多展現，你對此怎麼看？雷蕾：目前基於Treg的療法尚未大規模應用於臨床，這恰恰體現了諾貝爾獎的前瞻性。諾獎委員會並非只獎勵已落地的應用，而是更看重科學發現的潛力。像mRNA疫苗、CRISPR基因編輯、2021年關於溫度與觸覺感受器的發現等這些最初源於基礎探索的研究，如今都展現出巨大的臨床價值。另外，這一獲獎成果還展現了生命科學的系統性與交叉性。從阪口志文在動物模型中鑑定出Treg細胞，到其他兩位科學家通過遺傳學手段發現其核心調控基因Foxp3，研究跨越了免疫學、分子生物學、遺傳學等多個領域。李治中：雖然這項發現尚未直接轉化為臨床應用，但Treg細胞在腫瘤免疫治療、自身免疫性疾病治療中都有廣闊的前景。一項重大發現從誕生到獲得認可，往往需要經過漫長的時間考驗——這項研究從發現到獲得諾獎認可，歷經了30多年，基礎研究需要耐心和堅持。周旭宇：調節性T細胞的應用面其實非常廣。比如2018年諾貝爾生理學或醫學獎詹姆斯·P.艾利森的CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）療法，其作用機制之一，就是降低腫瘤微環境或全身的調節性 T 細胞數量，解除免疫抑制，讓免疫系統攻擊腫瘤，這就和Treg的調控有關。同時，國內現在臨床應用較多的低劑量白介素-2療法，其科學基礎也在於通過調節Treg的數量和活性，平衡免疫反應——這些都是已經落地或在推進的應用。《中國科學報》：這三位獲獎者的故事，對當下的科學研究、對年輕的科學工作者有那些啟發？周旭宇：我感觸特別深的是，要敢於面對挑戰。我初到美國時，我的導師告訴我“Dare to do what you want to do”（敢於做你想做的事）。對於許多亞裔學生而言，我們可能有時缺乏面對挑戰的勇氣。我特別希望年輕人能夠勇於挑戰權威，敢於挑戰那些既定的條條框框、那些我們稱之為“定論”或“教條”的東西。它們不一定總是對的，也許你的下一步發現，就能讓你站在諾貝爾獎的領獎台上。今年這幾位獲獎者的經歷，就是最好的證明。雷蕾：三位獲獎者尤其阪口志文在科研道路上的勇氣非凡。當他最初投身調節性T細胞研究時，這幾乎是一個無人理解、無人看好的冷門領域。但他卻敢於追問那些在當時看來“笨拙”甚至“不合時宜”的問題。這種在孤寂中堅守的勇氣，正是科學突破最珍貴的火種。今天的諾獎故事，本質上是一場關於“平衡”的深刻寓言，免疫系統在攻擊與耐受之間維持精妙的動態平衡。科研人生何嘗不是如此？科學工作者同樣需要在逆境中堅守信念，在浮躁中保持專注，在目標與現實、理想與妥協之間，找到屬於自己的節奏。作為編輯，這次諾獎提醒我們，審稿時不僅要評估研究的即時影響力，更要判斷其長遠潛力。Wiley旗下的學術平台，應當主動打破學科壁壘，建構知識網路，促進跨領域對話。無論是諾獎的評選，還是期刊的選稿，都應以更開放、更綜合的視野，回應超越單一學科的全球性挑戰。科學是一場有序的接力。免疫領域已不是第一次獲得諾獎，我想肯定也不會是最後一次，每一代的科學家都站在巨人的肩膀上繼續前行。我們希望通過Wiley Advanced系列旗艦期刊，持續搭建全球科學交流的橋樑。Wiley設立了年度“新銳科學家獎”，希望能發現並培育中國科學界的新生力量，為他們提供成長的土壤與展示的舞台。 (中國科學報)

他們解開了自身免疫疾病的成因謎團一年一度的諾貝爾獎又來了。2025年11月6日，因在防止免疫系統傷害身體的外周免疫耐受方面的突破性發現，瑪麗·布倫科（Mary.E.Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和阪口志文（Shimon Sakaguchi）共同獲得了2025年諾貝爾生理學或醫學獎。該獎項獎金為1100萬瑞典克朗（約合人民幣834萬元），由三人共享。“他們的發現對我們瞭解人體免疫系統如何運作，以及為什麼我們不會患上嚴重的自身免疫性疾病起到了決定性作用。”諾貝爾委員會主席Olle Kämpe在新聞發佈中評價。三位免疫學家的研究工作揭示了免疫系統如何避免“誤傷”自身組織，他們成功識別了在免疫系統中的“安全衛士”——調節性T細胞，這些細胞能有效阻止免疫系統對機體自身造成傷害。由此，一個新的研究領域崛起，人類不僅解開了自身免疫疾病的成因謎團，也催生了多項進入臨床試驗的創新療法。神奇的調節性T細胞每天，數千種不同微生物試圖入侵人類身體，它們形態各異，有的甚至會偽裝得近似人體細胞。那麼，人體免疫系統如何決定對這些入侵者是攻擊，還是防禦？2025年的三位獲獎者首先確定了免疫系統的“安全衛士”調節性T細胞，繼而揭示了其在防止免疫細胞攻擊人體自身的作用。來自日本大阪大學（Osaka University）免疫學前沿研究中心的阪口志文教授，在1995年做出了第一個關鍵發現。當時，許多研究人員確信，免疫耐受主要發生在胸腺，通過消除對自身有強烈反應的中樞耐受而發展起來。阪口志文則表明免疫系統更加複雜。他發現在外周，即胸腺之外的環境存在一類特殊T細胞，能夠制約免疫反應，防止自身免疫病的發生。2001年，任職於美國西雅圖系統生物學研究所的瑪麗·布倫科和任職於美國舊金山索諾瑪生物治療公司的弗雷德·拉姆斯德爾取得了另一項關鍵發現，他們解釋了為何一種特定的小鼠品系（scurfy）特別容易患自身免疫性疾病。這兩位醫學獎得主繼而發現，這些小鼠體內一個被他們命名為Foxp3的基因發生了突變。他們還證明，該基因在人類中的對應基因發生突變，會導致一種嚴重的自身免疫性疾病——IPEX。兩年後，阪口志文將這些發現聯絡起來，證明了Foxp3基因支配著他在1995年發現的細胞的發育。這些細胞就是調節性T細胞，監測其他免疫細胞，並確保人體的免疫系統能容忍自身的組織。獲得者的發現開啟了外周耐受領域，刺激了癌症和自身免疫性疾病的藥物治療的發展。這也可能導致移植更成功。其中幾種治療方法目前正在進行臨床試驗。三位研究者的發現，不僅使調節性T細胞成為現代免疫學的核心概念之一，也極大拓展了醫學界對自身免疫病、器官移植、癌症免疫治療等的新一輪研究。獎項源起“如果此事可行，將會取得很多預想不到的結果。”這是1890年，瑞典化學家阿爾弗雷德·諾貝爾給一位名叫約翰森的年輕的科學家的信中的一句話，也是由此他提出建立諾貝爾生理學或醫學獎。當年，阿爾弗雷德·諾貝爾資助了約翰森的研究，並提供巴黎塞夫蘭實驗室讓他進行6個月的輸血試驗，這是諾貝爾非常感興趣的一項新技術。經過這件事，阿爾弗雷德·諾貝爾認識到醫學試驗和研究的重要性。他拿出5萬克朗，捐獻給建立在卡羅琳醫學院的羅琳娜·諾貝爾基金，專門用於醫學研究、發表研究成果報告、各科室試驗等。圖源/諾貝爾獎官網按阿爾弗雷德·諾貝爾的遺願，諾貝爾生理學或醫學獎於1895年設立。第一枚諾貝爾生理學或醫學獎章於1901年授予德國生理學家埃米爾·阿道夫·馮·貝林（Emil Adolf von Behring），用於表彰他在血清療法及白喉疫苗等方面所作的貢獻。1947 年獲獎的美國生物化學家格蒂·科裡（Gerty Theresa Cori）是第一位獲得該獎項的女性，她的貢獻在於闡釋了葡萄糖的代謝作用，這對治療糖尿病以及解決眾多醫學問題有重要作用。截至2025年，諾貝爾生理學或醫學獎共頒發116次，有218名男性、14名女性獲獎。最年輕的獲獎者31歲，年紀最大的獲獎者87歲。儘管諾獎評選委員會的任務是負責選出那些在基礎科學領域作出貢獻的研究者，而不是已作出應用貢獻的人，還是有很多諾貝爾獎表彰的研究，在之後取得了空前的商業化。醫學領域的研究，往往續命一秒值千金，最著名的案例是胰島素。1923年，加拿大科學家弗雷德里克•班廷（Frederick Grant Banting）和約翰•麥克勞德因發現胰島素可以控製糖尿病，獲得該年度諾貝爾生理學或醫學獎。弗雷德里克•班廷時年31歲，是迄今諾貝爾生理學或醫學獎得主中最年輕的獲獎者。他們為胰島素申請了專利，後以每人一美元的象徵性價格，將這價值連城的專利轉讓給了多倫多大學，而多倫多大學隨後又以非排他授權的方式允許禮來公司開展胰島素的大規模生產和銷售。非排他授權的方式也使得更多的製藥公司可以參與到胰島素的生產和銷售中，使得全世界範圍內更多的糖尿病人受惠。 (財經雜誌)