近日,山東大學齊魯醫院教授李石洋與山東大學基礎醫學院教授袁得天團隊合作開展的研究,首次證實蘋果皮、紫洋蔥等常見食材中的槲皮素並不能直接抗癌,而需經腸道菌群代謝轉化為3,4-二羥基苯乙酸(DOPAC)後,才能化身啟動免疫細胞(主要是CD8+T 細胞)的“興奮劑”。研究人員對《中國科學報》表示,這項線上發表於《細胞-代謝》的研究,不僅為傳統“飲食抗癌”找到了關鍵科學依據,也為臨床治療開闢了“飲食—菌群—免疫”協同抗癌的新路徑。李石洋課題組合影。課題組供圖槲皮素“抗癌”離不開腸道菌群作為一種廣泛存在於水果和蔬菜中的黃酮醇,槲皮素已被證實可通過抑制腫瘤轉移、血管生成及細胞增殖,在癌症預防和治療中發揮作用。但人們對它在體內的確切作用機制,尤其是與腫瘤微環境(TME)的相互作用並不瞭解。新研究正是圍繞槲皮素對腫瘤微環境內免疫組分的作用機制展開的。“研究發現,槲皮素的微生物代謝產物DOPAC才是發揮抗癌作用的真正‘功臣’。”李石洋向《中國科學報》介紹說,當人們食用含槲皮素的食物後,腸道菌群會把槲皮素分解,代謝產物中的DOPAC經由血液循環系統進入腫瘤微環境,繼而精準找到CD8+T細胞並啟動後者。“被DOPAC啟動的CD8+T細胞,不僅增殖速度變快,還會分泌更多干擾素、穿孔素和顆粒酶等‘抗癌武器’,精準消滅癌細胞。”李石洋說。為驗證該結論,研究團隊進一步開展了反證實驗。他們先給實驗小鼠喂抗生素,在清除腸道中的細菌後再喂槲皮素,結果發現槲皮素的抗癌作用消失了。論文指出,這說明沒有腸道菌群幫忙“加工”,槲皮素就是“普通食材”,無法發揮抗癌作用。DOPAC扮演的角色在免疫細胞中,CD8+T細胞被認為是抗腫瘤反應的“主力”。但在一般情況下,腫瘤微環境通常“營養有限”,癌細胞在資源上與CD8+T細胞存在競爭,進而給其帶來代謝挑戰,削弱抗癌能力。正因如此,人們更加好奇,DOPAC到底扮演了什麼樣的角色?李石洋介紹說,腫瘤微環境是一個高度複雜的生態系統,內有巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)、T 細胞、B 細胞等多種免疫細胞,以及內皮細胞、基質細胞等非免疫細胞。腫瘤細胞和這些非腫瘤細胞亞群之間的相互作用,決定著腫瘤的興衰。研究團隊通過實驗發現,在腫瘤微環境中,CD8+T細胞的NRF2蛋白是調節細胞殺傷腫瘤能力的“開關”,但該蛋白會被另外一種名為KEAP1的蛋白束縛,從而一直處於“蟄伏”狀態。當DOPAC出現後,KEAP1蛋白很容易與其直接結合,失去對NRF2蛋白的“控制”。當細胞內的NRF2蛋白“重獲自由”後,會促進新角色——Bnip3的轉錄;而後者的一個重要能力就是驅動受損的線粒體自噬。線粒體自噬是細胞“更新換代”的重要策略。CD8+T細胞的線粒體功能受損,抗腫瘤能力就會顯著下降。而Bnip3介導的受損線粒體自噬後,細胞會長出健康的新線粒體。新線粒體的誕生意味著CD8+T 細胞“煥發青春”,這使其在與癌細胞的抗衡中擁有更多能量,最終提升抗腫瘤作用。“實驗顯示,經過DOPAC處理的CD8+T細胞線粒體活性提升了40%,增殖速度是原來的2倍,殺滅癌細胞的效率也提高了35%。”李石洋告訴記者,這項研究揭示了腸道菌群來源的DOPAC有望成為癌症治療的潛在候選分子,同時也可能作為免疫檢查點(ICB)治療的增效劑。多角度驗證,結論仍成立李石洋表示,為進一步證實上述結論,研究團隊開展了多組驗證實驗。研究人員首先用動物模型進行正向驗證,結果發現,給黑色素瘤小鼠喂食槲皮素(經腸道菌轉化DOPAC)或直接注射DOPAC後,實驗小鼠的腫瘤體積均縮小約60%,腫瘤內CD8+T細胞的浸潤量(進入腫瘤內部的數量或密度)增加了2倍;而對於腸道菌被清除掉的小鼠,即使喂再多槲皮素,其腫瘤症狀依然如故。接著,研究團隊進一步對作用機制進行驗證。他們利用基因編輯技術對CD8+T細胞的NRF2基因進行敲除,再重複前述實驗,發現實驗小鼠即便進補了DOPAC,也無力抗癌。這也印證了NRF2在CD8+T細胞啟動反應中掌握著“核心開關”。他們還在黑色素瘤小鼠實驗中發現,當注射DOPAC與抗PD-1抗體聯合使用時,小鼠的腫瘤縮小速度較單獨用藥起效更快、效果更好。論文指出,未來通過“補充 DOPAC+免疫治療”的組合,有望讓更多患者受益。此外,研究團隊還進一步探索了該機制對多種腫瘤的治療潛力。實驗發現,DOPAC的介入,同樣能對結直腸癌和肝癌小鼠模型產生腫瘤抑制效果。這說明DOPAC對於腫瘤有潛在的臨床治療作用。給“飲食抗癌”的科學建議基於以上結論,研究團隊針對傳統的“飲食抗癌”給出了多條健康“小提示”。首先在飲食上需注重槲皮素的攝入。在蔬果的食用習慣及選擇上,吃蘋果建議帶皮吃——槲皮素主要富集於果皮,紫洋蔥和白洋蔥中優先選擇前者,西藍花建議焯水後涼拌食用等。不過,李石洋也提醒,槲皮素無需食用過量,每日1個蘋果、半顆紫洋蔥就能滿足日常所需;另外,也不宜大量服用“槲皮素補劑”代替天然食物。其次要注重守護腸道菌群的健康。非必要不使用抗生素,因為後者會破壞產生DOPAC的腸道菌群。李石洋建議,日常可通過喝酸奶、吃泡菜等補充體內益生菌,或攝入全穀物、豆類等富含膳食纖維的益生元,為菌群提供適宜生長環境。對於正在與癌症鬥爭的病患,研究團隊建議接受PD-1/PD-L1 抑製劑治療的患者在醫生指導下調整飲食結構,適當增加含槲皮素的食物攝入。“這項研究揭示了腸道菌群作為‘隱形免疫調節器’的深層價值。”李石洋表示,未來團隊將進一步探索具體參與槲皮素轉化的菌群種類,為精準調控腸道微生態、最佳化腫瘤輔助治療提供更準確的靶點。 (中國科學報)