近日，FDA對諾和諾德旗下一家生產商發出 “官方行動指示（OAI）” ，該工廠位於印第安納州布盧明頓。OAI是FDA三類檢查評級中最嚴重的一級，代表該設施有 “不可接受的狀態”，足以導致停產或停止行銷活動。這不僅對諾和諾德自身營運產生影響，還會波及到其他相關藥企，引發了廣泛關注。此次諾和諾德印第安納工廠的OAI狀態，是因兩家合作藥企收到 “完整回覆函（CRL）” 後才曝光。CRL相當於 FDA 向藥企發出的 “警報”，代表藥企提交的產品申請因未解決的問題無法繼續推進，而這些問題的根源，正是這家印第安納工廠的隱患。Scholar Rock是受影響較大的藥企之一，其SMA治療藥申請受挫，股價大跌。Scholar Rock正在推進用於治療脊髓性肌萎縮症（SMA）的候選藥物apitegromab的FDA審批，apitegromab剛好在諾和諾德布盧明頓基地生產。三周前，FDA 已向 Scholar Rock 發CRL，指出問題源於生產環節。周五，Scholar Rock 向投資者透露，FDA 已向諾和諾德出具 483 表格（用於指出檢查中發現的違規問題，並明確整改要求），同時將布盧明頓設施歸入OAI類。Regeneron（再生元）的Eylea HD也因此工廠而申請延期。兩款治療眼部疾病的Eylea高劑量製劑（Eylea HD）的FDA申請處於待審狀態，也由諾和諾德布盧明頓基地生產。其實在Regeneron的二季度財報中就曾提示，由於諾和諾德該生產基地的問題，Eylea HD 的審批可能會延遲。昨天，再生元確認從諾和諾德處得知布盧明頓工廠獲OAI評級的消息。為應對風險，再生元昨天同時宣佈，預計在年底前提交一份新的設施申請，用於生產 Eylea HD。截至目前，諾和諾德尚未對FDA授予OAI評級一事作出回應。 (Being科學)

有沒有什麼辦法，能讓狗狗們活得更久、更健康呢？為此，Loyal創始人賽琳·哈利瓦（Celine Halioua）正利用從頂級投資者手中籌得的1.35億美元，全力研發犬用長壽藥物——她預計，明年就能從美國食品藥品監督管理局（FDA）獲得首個有條件批准。Loyal創始人賽琳·哈利瓦。圖片來源：Ethan Pines for Forbes狗的壽命實在是不夠長。家養的拉布拉多或許能撐到14歲，而像伯恩山犬這樣的大型犬活到9歲已屬幸運。賽琳·哈利瓦覺得，它們理應多享受幾年生命。哈利瓦是科學家，也是牛津大學博士輟學生，還曾在首家專注長壽生物科技的風投基金擔任幕僚長，過去近六年間，她在舊金山創辦了初創公司Loyal，專攻延緩犬類衰老的藥物研發，要在代謝與激素失衡演變成疾病前加以干預，從而為狗狗們“續命”。公司首款牛肉味長壽藥物有望在2026年上市，不僅可能延長狗的壽命，未來某天或許也能為人類延年益壽帶來啟發。“我當時意識到，要在人類身上實現這一點，得砸進去好幾十億美元，還會捲入專利糾紛和倫理爭議，但如果在狗身上做這件事，可行性會高得多。”30歲的哈利瓦說。她自己養了一隻名叫黛拉的狗，是只年紀不小的羅威納混血犬，三年前被她收養。Loyal目前尚未有收入進帳，但哈利瓦正與FDA溝通，且已通過多項早期稽核。她希望，在FDA針對創新獸藥的有條件批准機制之下，公司首款藥物能在明年上市。這種藥模擬低熱量飲食的效果，能調整10歲以上老年犬的新陳代謝——已有研究表明，低熱量飲食能延長狗的壽命。此外，Loyal還在研發一款注射劑和一款片狀藥劑，專門針對大型犬：它們體內的生長激素水平遠高於小型犬，而這類藥物能通過抑制生長激素，延長大型犬本就偏短的壽命。圖片來源：Ethan Pines for Forbes哈利瓦通過股權融資籌得1.35億美元（另有2000萬美元風險債務），投資方包括貝恩資本、First Round、Khosla Ventures、Valor Equity Partners等頂級機構，公司估值達4.25億美元。哈利瓦專注的這個市場有著巨大的潛力：據美國獸醫醫學協會統計，美國約6000萬個家庭共養了近9000萬隻狗，去年每個家庭在狗身上的平均花費達1852美元，較2023年增長6%。一旦通過監管審批，Loyal的藥物有望迅速創造數億美元營收。這也是Loyal能入選今年“下一批獨角獸企業”（Next Billion-Dollar Startups）榜單的原因——《福布斯》每年評選25家估值最有望突破10億美元的企業，編製出這份榜單。儘管人工智能公司在今年的榜單佔據主導，但Loyal的案例表明，成功的早期初創公司未必都要扎進AI領域。“有些事太重要了，絕對要嘗試一下，Loyal就是其中之一。而且目前看來，進展相當順利。”投資人維諾德·科斯拉（Vinod Khosla）評價道。他的公司已投資至少10家長壽科技初創企業，而且他本人也是大型犬的“家長”——他養的是紐芬蘭犬，體重可達150磅（約68公斤）。雖然Loyal最初的目標市場是狗，但它希望，一旦在犬類領域取得成功，未來也能撬開一個更大的市場：人類。不過，這無疑是項艱巨的任務。為狗研髮長壽藥並獲批可能需要花費2500萬美元、耗時5年，而針對人類的同類藥物，研發加審批至少需10億美元和十餘年時間。更重要的是，人類長壽領域向來充斥著騙子、療效未經證實的補劑和不靠譜的診所，名聲並不好。“一提到長壽，人們總會想到江湖騙子、想長生不老的億萬富豪，還有那些誇大其詞的宣傳。但Loyal的做法要嚴謹得多。”哈利瓦說。她堅信，科學最終會取得勝利，贏得信任。“我是這麼想的，當人們發現居然能在獸醫那裡買到延長狗狗壽命的藥，他們肯定會大吃一驚，接著就會想：‘有沒有什麼類似的藥，能給我奶奶也用一下呢？’”她說。哈利瓦曾入選2022年《福布斯》30 Under 30榜單科學類股。她在德克薩斯州奧斯汀長大，母親是摩洛哥移民，擁有營養學博士學位；父親是德國移民，是一名木匠。夫婦定居奧斯汀時，這座城市還是以嬉皮士聞名，而非如今的特斯拉工廠。在她成長的過程中，家裡就像個小型動物園，有十多隻貓、好幾條狗，還有各種救助來的動物。據她描述，“我們家總有小貓、野生的松鼠寶寶、負鼠、烏龜，還有翅膀受傷的鳥。”後來她入讀德克薩斯大學奧斯汀分校，最初修讀藝術，但很快就發現自己真正熱愛的是科學。她長時間泡在實驗室裡，還花了兩個夏天在聖迭戈桑福德再生醫學聯盟（SCRM）研究神經系統疾病，過程中對預防醫學和長壽領域的興趣愈發濃厚。“我總覺得不對勁：為什麼非要等病人被確診急性絕症，才嘗試干預和救治呢？”她說，“我們不會等汽車發動機在高速公路上冒煙了才去保養，而是會定期維護。換成人的身體，怎麼就不這麼做了呢？”2018年1月，她在牛津大學攻讀基因療法健康經濟學博士期間，加入了總部位於舊金山的風投公司Longevity Fund（並於2019年正式從牛津退學）。在那裡，她接觸到一項早期研究，顯示單單一個基因變化就能延長蛔蟲的壽命。這讓她深受震撼。後來她又讀到普瑞納研究院（Purina Institute）限制拉布拉多尋回犬熱量攝入的研究，這項持續14年的研究發現，將拉布拉多的食量減少25%，能讓它們的壽命延長近兩年。她在手臂上刺了一組特別的紋身，有一隻拉布拉多的頭、一隻老鼠的臉，還有一條蜷曲的蛔蟲——這三樣代表了最成功的幾項壽命延長研究。“這背後生物學原理已存在幾十年，”她說，“我對這方面十分感興趣，甚至可以說有些痴迷，但是居然一直都沒有人把這個原理轉化成藥物。”2019年，她找到了一位志同道合的夥伴——投資人格雷格·羅森（Greg Rosen），他如今是BoxGroup的合夥人。羅森曾瞭解到韓國的一些研究，之後一直琢磨著創辦一家狗狗克隆公司。在舊金山福爾松街的Philz咖啡店裡，哈利瓦向他推介了一個還算搭邊的想法。“她說：‘說實話，我對克隆狗一竅不通，但我一直專注於長壽研究。不如我們做一個讓狗更長壽的生意？’”羅森回憶道。“接下來的六個月裡，我們一起反覆推敲：‘這在技術上到底有沒有可行性？我們真的能為這個項目籌到錢嗎？’”2020年1月，Loyal正式成立，獲得了450萬美元的種子輪融資，目標只有一個：研發出首款延長壽命的藥物。“當時所有人都說‘這根本不可能做得成’，”哈利瓦說，“但我偏覺得‘一定能成’。”“續我狗命”：Loyal CEO賽琳·哈利瓦不太清楚自己救助的羅威納犬黛拉究竟有幾歲（“大概12歲吧”），但它剩下的時間可能不多了。“一想到它歲數已經很大了，我就特別揪心。這也成了我最大的動力。”圖片來源：Ethan Pines for Forbes她最初的想法是研發一種一次性基因治療注射劑，通過抑制生長激素來延緩大型犬的衰老。但基因治療的成本高得離譜——負責掏腰包的狗主會比較為難，而且一次性注射還有出現意外的風險。“要是這種療法有千分之一的機率會害死狗狗，那我是絕對不會給我的狗用的。”她說。於是她重新構思，決定把重點放在更傳統的注射劑和藥劑上。這些藥物成本更低、安全性更高，因為不會引發永久性的基因改變。雖然公司還沒確定價格，但她估計每月費用可能介於犬心絲蟲藥物和關節炎注射劑之間，確切來說不到150美元。“我沒打算漫天要價什麼的。”她說。她的時機也趕得非常巧：2019年，FDA擴大了對某些創新動物藥品的有條件批准範圍，像Loyal這樣的製藥公司無需完全證實療效，只要能證明藥物安全性及具備可靠的生產能力，便可上市銷售。獲批後，它們有五年時間通過持續的臨床研究來證明藥物的有效性。Loyal的首款藥物模擬熱量限制，今年2月跨過了一個重要里程碑，在獲得有條件批准的道路上邁進了一大步——FDA獸藥中心表示，該公司已證明這款藥物具備“一定的有效性預期”。 公司的監管合規團隊通過Slack告知了哈利瓦這個消息，當時她正和男友（現在是未婚夫）在巴拿馬參加一場婚禮。她現在回憶起來還忍不住發笑：她泡在泳池裡，得知消息後立刻尖叫起來。“其他客人大概覺得，‘這個美國人怎麼這麼吵’，後來才意識到我是遇到了什麼好事情。我猜他們可能以為我被求婚了，還端著香檳過來祝賀呢。”在俄勒岡州桑迪市靠近胡德山的Barlow Trail獸醫診所，醫生傑米·休斯頓（Jaime Houston）已經接納105隻狗加入Loyal的首項療法研究。該療法旨在調節老年犬的新陳代謝，讓它們能活得更久。“我有不少客戶在養老年犬，我跟他們提到Loyal的研究，九成人都想讓自己的狗參與進來。”休斯頓說。2023年12月，在賓夕法尼亞州哈里斯堡的多芬縣動物醫院，Loyal為首位受試者——一隻名叫阿布的11歲惠比特犬進行了藥物投放。這項雙盲、安慰劑對照研究預計將持續五年左右，目前已在全美70多家獸醫診所招募了1300隻狗，是有史以來規模最大的動物臨床試驗。哈利瓦還在研發第二款針對大型犬的藥物。其藥片版本基於上市製藥公司Crinetics Pharmaceuticals研發的一種分子，該分子最初是某款人用藥物的組成部分，用於治療生長激素過多的問題。“他們提出了關於大型犬的假設，而我們正好有一款沒能派上用場的臨床級化合物。” Crinetics聯合創始人兼首席科學官史蒂夫·貝茨（Steve Betz）說。對Loyal來說更有利的一點是，這種分子已經在大鼠和狗身上進行過測試，已證實能降低生長激素水平。有朝一日，Loyal在狗身上開展的研究或許也能為人用長壽藥物指明方向。而眼下，哈利瓦堅信，這些藥物將給千百萬養了老年犬、希望它們能多陪伴自己一段時間的美國人帶來巨大改變。“我從來沒擔心過我們的方向會出錯，”她說，“這是世界發展的必然趨勢。” (福布斯)

要瘦還是“性福”？ 這個看起來頗為荒謬的兩難抉擇被“實錘”了。 自從2021年6月獲FDA批准用於減重，司美格魯肽就成了各類商務飯局上的“話題王”。如果有10個人在場，一頓飯下來，往往是8個人在分享使用體驗，另外2個人當場就下單了。 接下來，這樣絲滑的下單場景可能不太容易出現了。