衰老是非線性的,當35歲的職場人士突然發現爬樓梯變得吃力,或是一位50歲的中年人頻繁受到炎症困擾時,他們或許未曾意識到,這些身體發出的“衰老訊號”,實則是體內蛋白質網路發生劇烈重塑的外在表現。 《Cell》雜誌上一項橫跨50年的研究,透過分析13種人體組織的蛋白質動態變化,首次系統揭示了人類衰老的蛋白質組學軌跡——衰老並非勻速推進的過程,而是存在多個“關鍵轉折點”,其中30歲左右血管率先出現老化跡象,50歲前後的全身後血流蛋白質組發生斷血性改變,而血管作為最敏感的“血管哨兵”。這項名為《Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures》的研究,就像一部放大到分子層面的「人體老化紀錄片」。研究團隊對516份樣本進行了深度蛋白質體學分析,涵蓋從14歲到68歲的年齡跨度,最終繪製出包含12771種蛋白質的動態圖譜。這些蛋白質就像精密齒輪,年輕時配合默契,隨著年齡增長逐漸出現「齒輪打滑」——有的蛋白質表達量驟升,有的則持續下降,更有甚者與基因轉錄產物(mRNA)出現「步調不一」的情況。蛋白質是生命活動的實際執行者,它們的合成、摺疊、運輸和降解構成了「蛋白質穩態系統」。年輕人體內,這個系統如同高效運作的工廠:mRNA作為「生產指令」指導蛋白質合成,分子伴侶幫助蛋白質摺疊成正確結構,蛋白酶體則負責清除異常蛋白。但研究發現,30歲後這個系統開始出現紊亂:mRNA與蛋白質的匹配度顯著下降,在脾臟、肌肉等組織中,兩者的相關性從年輕時的0.5左右降至0.3以下。這種「配合失調」就像工廠圖與成品出現偏差,直接導致蛋白質功能異常。更令人擔憂的是,老化過程中會出現「蛋白質垃圾堆積」現象。錯誤摺疊的澱粉樣蛋白(如血清澱粉樣蛋白P,SAP)在多種組織中持續積累,就像血管壁上逐漸增厚的污垢。這些蛋白不僅自身功能異常,還會活化免疫系統的補體通路,引發慢性發炎。研究透過免疫螢光染色證實,老年組織中SAP的含量是年輕人的3倍以上,而它的累積會直接損傷血管內皮細胞,導致血管彈性下降和發炎反應增強。01. 衰老是非線性的不同組織對老化的敏感度有顯著差異,其中血管系統最先老化。研究發現,主動脈的蛋白質組從30歲開始就出現明顯波動,其差異表達蛋白(DEPs)的數量是同齡肝臟組織的2.3倍。透過滑動窗口分析可以清楚地看到,主動脈在30歲、45歲和55歲三個時間點均出現蛋白質表現的高峰,而其他組織往往在50歲左右才出現類似變化。這種血管早衰並非個案。主動脈分泌的蛋白質會透過血液影響其他器官,其中GAS6蛋白的作用特別突出。實驗顯示,將重組GAS6蛋白加入血管內皮細胞培養體系後,細胞的衰老標記SA-β-Gal活性上升40%,血管形成能力下降50%;而給中年小鼠注射GAS6後,短短一個月,小鼠的血管硬度增加,肝臟脂肪堆積,甚至抓握力和平衡能力也顯著下降。這就像血管向全身傳送了「加速老化」的訊號,引發骨牌效應。如果說30歲是老化的“預警期”,那麼45-55歲就是全身蛋白質組的“重塑期”。研究透過累積變化分析發現,此階段人體多陣列織的差異表達蛋白數量驟增,其中主動脈的蛋白質變化最為劇烈,涉及免疫活化、細胞外基質重塑等多個路徑。胰臟和脾臟也表現出持續的蛋白質組紊亂,分別反映了代謝功能衰退和免疫失衡。不同組織對老化的"敏感時間",主動脈在30 歲、肝臟在45 歲左右變化最大,顯示器官老化有各自的"關鍵期"。從功能上看,50歲左右的蛋白質變化具有鮮明特點:補體啟動和體液免疫相關蛋白(如補體C4A)普遍上調,就像過度活躍的免疫系統開始攻擊自身組織;而參與RNA剪接和蛋白質成熟的蛋白(如PRPF4)則持續下降,導致細胞修復能力減弱。這種「一公升一降」的模式,使得中年成為多種慢性疾病的高發生期-心血管疾病相關的APOE蛋白、脂肪肝相關的STAT3蛋白,其表現量均在此階段顯著上升。值得注意的是,50歲左右的蛋白質體變化存在性別差異。男性體內與發炎相關的IL-6蛋白上升幅度比女性高20%,而女性的免疫調節蛋白(如IGFBP7)則維持時間較長。這種差異或許可以解釋為何女性在更年期後發炎相關疾病風險會快速上升。02. 蛋白質年齡時鐘研究最引人注目的發現,是建構了13種組織的「蛋白質年齡時鐘」。「蛋白質年齡時鐘」其原理是透過篩選能精準反映生物年齡的特徵蛋白,實現不同器官老化程度的量化。研究人員透過彈性網路回歸演算法,篩選出能精準預測生物年齡的特徵蛋白,其中金屬蛋白酶抑製劑3(TIMP3)在9種組織的衰老時鐘中均起到關鍵作用。免疫染色證實,TIMP3隨年齡增長在血管、肝臟等組織中持續累積,其表現量與chronological age(實際年齡)的相關性高達0.82。"蛋白質年齡時鐘",能透過蛋白質變化預測組織的生物學年齡,例如主動脈的時鐘預測精度很高。這些時鐘揭示了一個重要事實:不同器官的老化速度不同步。有些人chronological age 50歲,但血管的蛋白質年齡已達60歲,而肝臟仍維持45歲水準。這種「器官老化非同步性」解釋了為何有些人看起來比實際年齡年輕,而有些人卻早早受到慢性病困擾。其中,主動脈的衰老速度最快,其蛋白質年齡比chronological age平均超前5-8年,這也解釋了為何心血管疾病常成為衰老相關疾病的「排頭兵」。透過追蹤這些時鐘的動態變化,研究團隊發現了衰老處理程序中的「關鍵轉折期」:30歲時主動脈、腎上腺出現顯著蛋白質變化,提示內分泌穩態失衡可能是衰老的啟動因素;45歲左右免疫相關蛋白開始全面上升;55歲時細胞修複相關蛋白降至低谷。每到達一個轉折點,老化速度就可能進入新的階段。老化並非器官孤立的變化,而是透過「蛋白質訊號網路」相互影響。研究發現,1140種分泌蛋白在組織間傳遞訊息,其中血管分泌的GAS6、CXCL12等蛋白,會經由血液到達肝臟、脾臟等器官,引發連鎖老化反應。這種「跨器官通訊」在50歲後變得異常活躍,發炎訊號透過血管網路擴散,就像森林火災中的火星,從一處蔓延至整個系統。實驗證實,將老年小鼠的血漿注入年輕小鼠體內,會導致年輕小鼠血管內皮細胞老化標記物上升30%。這意味著血液中漂浮的「老化蛋白」能直接加速其他器官老化。研究也鑑定出7種關鍵「老化促進蛋白」(包括GPNMB、NOTCH3等),它們在老年血漿中濃度顯著升高,單獨處理血管細胞即可誘導衰老表型。這些發現為抗衰老研究提供了全新標靶。例如,針對SAP蛋白的抗體可能減輕血管發炎;而調節TIMP3的表達或許能延緩多種組織的老化。更重要的是,研究發現血漿中某些蛋白質的變化與組織老化高度同步,如COMP蛋白的血漿濃度能精準反映主動脈老化程度,這為開發非侵入性老化檢測手段奠定了基礎。血管老化會向血液中釋放這些"老化訊號"。當然,這項研究也有侷限性,如缺乏大腦、腎臟等關鍵器官的資料,研究對像以中青年為主。但它已經為我們打開了一扇窗,讓我們得以窺見老化的分子機制。未來,透過監測血液中的“蛋白質老化標記”,針對性地干預關鍵蛋白,或許能實現“精準抗衰”——不是阻止衰老本身,而是延緩其“斷崖式”變化,讓衰老過程更加平緩。當我們瞭解這些隱藏在蛋白質中的衰老密碼,或許就能更科學地應對身體發出的訊號:30歲關注血管健康,40歲調節免疫平衡,50歲強化細胞修復——畢竟,衰老的真相不在日曆的數字裡,而藏在那些默默變化的蛋白質中,等待我們去解讀和調控。時光派第六屆老化干預論壇將集結全球頂尖研究機構的40+學者與產業領袖一同建構從基礎研究到臨床落地的價值閉環。參考文獻:Ding, Y., Zuo, Y., Zhang, B., Fan, Y., Xu, G., Cheng, Z., Ma, S., Fang, S., Tian, A., Gao, D., Xu, X., Wang, Q., Jing, Y., Jiang, M., Xi Quong, , , J. W., & Liu, G.-H. (2025). Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures. Cell, 188(1–22). https://doi.org/10.1016/j.j.(細胞王國)