在一項小型臨床試驗中，直接注入腫瘤的改良型CD40免疫療法引發了強烈的免疫反應，半數患者的腫瘤縮小，其中2人癌症完全消失。甚至未被注射的腫瘤也消失了，這表明該療法能夠引發全身性的免疫攻擊。使用抗PD-1/PD-L1和抗CTLA -4抗體阻斷抑制性免疫受體已被確立為多種惡性腫瘤的有效治療策略。然而，這些療法的獲益仍然僅限於少數患者。通過刺激通路啟動免疫系統是一種很有前景的替代和補充方法。特別是，刺激性受體CD40在促進抗腫瘤免疫和誘導腫瘤特異性T細胞反應中發揮著核心作用二十多年來，科學家們一直在探索一類被稱為CD40激動劑抗體的抗癌藥物。早期實驗表明，這些療法可以強烈啟動免疫系統，幫助其摧毀癌細胞。然而，人體試驗的結果卻令人失望。臨床試驗僅顯示出有限的療效，而且這些藥物常常引起嚴重的副作用，例如全身炎症、血小板計數極低以及肝損傷。即使在相對較低的劑量下，這些反應也會出現。2018年，洛克菲勒大學傑佛瑞·V·拉維奇（Jeffrey V. Ravetch）領導的研究團報告了一項潛在的突破性進展。該團隊重新設計了一種CD40激動劑抗體，在提高療效的同時減少了有害的副作用。這種改良後的CD40激動劑抗體就是2141-V11改良藥物2141-V11的I期臨床試驗結果已發表在《Cancer Cell》雜誌上。參與該研究的12名受試者中，6名患者的腫瘤縮小。其中2名患者達到完全緩解，這意味著他們的癌症完全消失了。研究人員還觀察到一些不尋常的現象：這種療法不僅對注射藥物的腫瘤有效，身體其他部位的腫瘤也出現縮小或被免疫細胞清除的情況。“這種局部注射卻產生全身反應的效果，在任何臨床治療中都很少見到，”拉維奇指出。“這是我們試驗中另一個非常引人注目且出乎意料的結果。”研究團隊沒有採用傳統方法，而是將治療藥物直接注射到腫瘤中。“我們這樣做的時候，只發現了輕微的毒性，”拉維奇說。研究設計和患者資訊特徵這項 I 期研究 ( NCT04059588 ) 納入了晚期或轉移性實體瘤患者，且這些患者的轉移灶位於皮膚、皮下組織或淋巴結，適合進行注射治療。研究於 2020 年 1 月至 2024 年 1 月期間開展，儘管最初的研究設計包含七個劑量水平 ，但由於患者入組緩慢，研究在 DL4 之後即告結束。共有 12 例患者接受了四個劑量水平的治療（DL1 = 0.7 mg；DL2 = 2.0 mg；DL3 = 7.0 mg；DL4 = 10.0 mg）。其中，7例患者患有乳腺癌，3例患有黑色素瘤，2例患有腎細胞癌。中位年齡為63.7歲，大多數患者為白種人。圖 1臨床試驗方案及患者處置瘤內注射 2141-V11 是安全的，在受試者血清中檢測到的濃度極低。圖 2 2141-V11 安全有效，並能降低部分患者的腫瘤負荷12例患者均可評估不良事件2141-V11 可使部分患者獲得完全緩解。在接受 2141-V11 治療的 12 例患者中，11 例患者至少接受過一次基線後腫瘤評估，並可進行抗腫瘤活性評價，11 例患者至少接受過一次基線後腫瘤評估，並可進行抗腫瘤活性評價。1 例患者（受試者 12，DL3）接受了 2141-V11 治療，但在轉診至其他機構後不久失訪。在所有 DL 組中，共有 6 例患者的腫瘤負荷有所下降（DL1，n = 1；DL2，n = 1；DL3，n = 2；DL4，n = 2）。2 例患者達到完全緩解 (CR)：1 例為黑色素瘤（受試者 06，DL2），另 1 例為激素受體陽性 (HR + ) 乳腺癌（受試者 14，DL4）。對 2141-V11 治療有完全緩解的患者表現出持續的局部和遠處抗腫瘤控制。首例達到完全緩解 (CR) 的患者是一位 89 歲的女性，患有復發性轉移性惡性黑色素瘤（IIIC 期，患者 06），拒絕標準治療（包括抗PD-1及T-VEC），接受2141-V11（DL2，2.0 mg）單病灶局部注射。治療反應：第5療程起，多個皮膚轉移灶（含未注射部位）逐漸變平或消退療效進展：第10療程改善進一步加深最終結果：第15療程時，所有可見病灶消失，無可注射病灶，達到完全緩解（CR）第二位達到完全緩解的患者是一位67歲的女性，患有IV期HR + HER2-乳腺癌，並伴有肝臟、淋巴結和軟組織轉移，該病於20年前首次確診，既往接受14線治療後進展。入組後接受2141-V11（DL4，10 mg）局部注射治療。早期反應：第2療程皮膚病灶明顯縮小局部療效：第4–5療程所有皮膚靶病灶完全消退（含未注射部位）遠處病灶：腋窩及肝轉移灶逐步縮小最終療效：第5–7療程PET-CT顯示肝轉移消失，達到完全緩解（CR）生物標誌物：第4療程腫瘤標誌物恢復正常圖 3 2141-V11 在注射部位和非注射部位的病灶中均能誘導完全緩解2141-V11 可促進完全緩解患者體內系統性效應CD8 +T細胞的克隆擴增在觀察到 2141-V11 在部分患者中的局部和全身抗腫瘤作用後，接下來對研究參與者的全身免疫反應進行了研究，發現2141-V11的抗腫瘤作用並非來源於廣泛免疫啟動，而是通過選擇性擴增並功能化既有的CD8⁺ T細胞克隆，從而放大系統性抗腫瘤免疫反應，這一過程在達到完全緩解的患者中尤為顯著。圖4 2141-V11與完全緩解患者的系統性T細胞反應和效應CD8 + T 細胞克隆的擴增相關這組資料實際上指向一個非常明確的免疫學過程：2141-V11並不是單純啟動免疫，而是在“放大已有的抗腫瘤T細胞克隆”2141-V11 與三級淋巴結構的存在相關為了進一步研究2141-V11的生物活性，我們對來自完全緩解（CR）患者和1例非緩解（NR）患者的腫瘤活檢組織進行了組織學和多重免疫螢光（mIF）分析圖5  2141-V11與治療有效者的治療後活檢中三級淋巴結構和棉衣細胞浸潤增加相關👉 在完全緩解（CR）患者中：注射病灶內免疫細胞浸潤顯著增加CD8⁺ T細胞CD4⁺ T細胞CD19⁺ B細胞這些細胞組織化形成三級淋巴結構（TLS）包含DC（CD11c⁺）、T細胞、fDC（CD21⁺）及B細胞TLS記憶體在一定生發中心（GC）活性（Ki67⁺ B細胞），但整體增殖水平有限在另一例CR患者中觀察到相同現象👉 在非緩解（NR）患者中：免疫細胞浸潤減少未形成TLS無Ki67表達（缺乏活躍免疫反應）👉 關鍵補充發現：在CR患者未注射的遠端腫瘤病灶中：同樣觀察到免疫浸潤增加 + TLS形成未注射病灶也形成TLS，說明：2141-V11觸發的是全身免疫重程式設計，而不是局部效應2141-V11不僅增強免疫細胞浸潤，更關鍵的是在腫瘤局部誘導三級淋巴結構（TLS）的形成，從而建構一個功能性抗腫瘤免疫微環境；這一結構化免疫反應不僅侷限於注射病灶，還可在遠端腫瘤中出現，提示其能夠驅動系統性免疫重程式設計，而這一過程僅發生於臨床獲益患者中。腫瘤內注射 2141-V11 可在 CD40 和 FcγR 人源化的免疫功能健全小鼠模型中產生持續的抗腫瘤免疫和遠隔效應。在觀察到接受 2141-V11 治療後達到完全緩解 (CR) 的患者體記憶體在局部和遠處抗腫瘤反應、全身免疫啟動以及三級淋巴細胞合成 (TLS) 後，旨在更好地瞭解 2141-V11 的作用機制。由於臨床樣本有限，採用了臨床前小鼠模型進行更深入的機制研究。圖6 瘤內注射2141-V11 可誘導全身抗腫瘤免疫並促進三級淋巴結構形成結果顯示，傳統CD40抗體或PD-1/CTLA-4阻斷均無法誘導腫瘤消退，而經Fc工程化最佳化後的2141-V11在人源化hCD40/hFcγR小鼠模型中可實現腫瘤完全清除，提示其活性依賴於Fc-FcγR相互作用的增強。進一步研究還發現，2141-V11不僅能夠清除原發腫瘤，還可誘導持久的免疫記憶：在腫瘤完全緩解90天後再次高劑量腫瘤攻擊，小鼠仍保持保護狀態。此外，在雙側腫瘤模型中，單側局部注射2141-V11即可同時抑制注射側及遠端未處理腫瘤的生長，證明其能夠觸發系統性抗腫瘤免疫反應（遠隔效應）。整體來看，該模型結果從機制層面支援了臨床觀察：2141-V11通過Fc工程化增強CD40訊號啟動，不僅實現局部腫瘤清除，還可驅動全身免疫重程式設計並建立長期免疫保護。2141-V11在體內誘導三級淋巴結構的形成2141-V11能夠在腫瘤局部誘導成熟三級淋巴結構（TLS）的形成，建構高度組織化的免疫啟動微環境；該結構主要發生於注射病灶，並作為免疫啟動中心驅動效應T細胞的系統性擴散，從而實現遠隔抗腫瘤效應，這一機制在不同腫瘤模型中具有良好的可重複性。體內實驗表明，2141-V11 的抗腫瘤活性並不需要 B 細胞參與。腫瘤內注射2141-V11可誘導TLS腫瘤中mregDC狀態，並促進全身CD8 + T細胞克隆擴增。為了研究含有TLS的腫瘤在介導全身抗腫瘤免疫中的功能作用，我們利用單細胞RNA測序（scRNA-seq）比較了含有TLS的腫瘤（注射組腫瘤）和不含TLS的腫瘤（對照組和非注射組腫瘤）之間的免疫細胞群圖7 2141-V11 促進含TLS腫瘤中DC活化和CD8 + T細胞克隆擴增。2141-V11通過誘導cDC1向mregDCs轉化，在腫瘤內三級淋巴結構（TLS）中直接啟動CD8⁺ T細胞反應，這一過程獨立於引流淋巴結，並驅動克隆性效應T細胞向全身擴散，從而介導遠隔抗腫瘤效應。👉 一句話終極表達：2141-V11將腫瘤“轉化為免疫器官”，並在其中完成抗腫瘤免疫的啟動與放大。更大規模的試驗旨在改進癌症免疫療法這些令人鼓舞的研究結果促成了更多臨床試驗的開展。拉維奇的研究團隊目前正與紀念斯隆-凱特琳癌症中心和杜克大學的科學家合作，以進一步評估這種療法。目前正在進行的1期和2期臨床試驗正在測試2141-V11對幾種難治性癌症的療效，包括膀胱癌、攝護腺癌和膠質母細胞瘤。近200名患者參與了這些研究。研究人員希望更大規模的試驗能夠揭示為什麼有些患者對治療有反應而有些患者沒有反應，以及如何提高反應率。例如，兩名癌症消失的患者在試驗開始時都表現出高度的T細胞克隆性。這些免疫細胞是殺死癌細胞的關鍵因素。“這表明，這種藥物要發揮作用，免疫系統需要滿足一些條件，我們正在這些更大規模的研究中更詳細地剖析這些特徵。”瞭解這些因素有助於研究人員預測那些人會從這種療法中受益。“一般來說，只有25%到30%的患者會對免疫療法產生反應，因此該領域最大的挑戰在於如何確定那些患者會從中受益。有那些指標或預測因素可以預測療效？我們又該如何將無反應者轉化為有反應者呢？”未來的路還很長，我們拭目以待！！！ (藥道視界)

雖然腫瘤藥物代表k藥痛失藥王寶座，但全年腫瘤藥物全球市場仍雄踞第一大藥物市場地位。腫瘤藥物經歷化療、靶向治療、免疫治療的代際發展路徑，2025年免疫治療+靶向治療已經合計佔比超過70%，還有進一步提高的趨勢。2025年全球腫瘤藥物銷售前15的藥物。榜單中15款藥物的2025年總銷售額達到1178.95億美元，較2024年的1054.41億美元增長了11.81%，顯示出腫瘤市場強大的增長韌性。免疫檢查點抑製劑（PD-1/PD-L1）是腫瘤治療藥物的絕對王者，地位穩固，Keytruda、Opdivo、Imfinzi和Tecentriq四款藥物合計銷售額達537.72 億美元，佔據榜單總額的近46%，仍是腫瘤治療的基石。Keytruda以316.80億美元的銷售額一騎絕塵，持續領跑，其“廣譜抗癌”的特性和廣泛的適應症覆蓋是核心壁壘。Imfinzi憑藉在小細胞肺癌（SCLC）等領域的突破，以28.54%的增速成為PD-L1賽道的最大黑馬。在血液腫瘤領域強生的Darzalex（CD38 單抗）以143.51億美元和22.97% 的增速強勢增長，鞏固了其在多發性骨髓瘤（MM）領域的霸主地位。Imbruvica受澤布替尼等新一代BTK抑製劑衝擊，銷售額下滑10.85%，專利到期後的市場份額被快速蠶食。第一次有中國原創腫瘤藥物登列榜單，體現了中國創新醫藥的快讀崛起。Enhertu以49.82億美元銷售額和32.71%的增速，成為ADC領域的絕對標竿。其在乳腺癌、胃癌、肺癌等多癌種的卓越療效，重新定義了HER2靶向治療的標準。Perjeta銷售額下滑5.48%，反映出傳統單抗藥物在ADC等新一代療法面前的增長乏力。CDK4/6抑製劑從雙雄並立到三足鼎立，諾華的Kisqali（+57.70%）、禮來的Verzenio（+7.84%）和輝瑞的Ibrance（-5.61%）形成了新的競爭格局。Kisqali憑藉在總生存期（OS）上的顯著優勢，實現爆發式增長，正在取代Ibrance 成為HR+/HER2-乳腺癌治療的首選。阿斯利康憑藉在腫瘤免疫治療、精準靶向肺癌、ADC和BTK四大高增長領域的全面佈局，成為2025年腫瘤市場最大的贏家之一。腫瘤免疫治療：正在全力升級。2025年腫瘤免疫治療從1.0向2.0升級的核心轉折之年。2011年伊匹木單抗（CTLA-4抑製劑）正式開啟了腫瘤免疫治療的時代，到2014年k藥和O藥為代表的PD-1抑製劑，再到2018年中國批次上市PD-1，完成了免疫檢查點單藥“破冰”， 首次打破傳統治療瓶頸，全面開啟腫瘤免疫治療1.0時代。以百濟神州、信達生物、恆瑞醫藥為代表的創新藥企歷史性抓住了腫瘤免疫治療起航的關鍵窗口，推動中國成為全球創新生物醫藥發展重要的一環。PD-1藥物從2014年上市以來，已經超過12年，腫瘤免疫治療1.0時代正在進入末後期。隨著2028年專利逐步到期，大廠們必須在此前完成腫瘤免疫治療到2.0時代的重大升級，以鞏固頭部地位，而創新生物技術公司也迎來階層躍遷的歷史窗口期。在代際變革的緊迫驅動下，結合PD-1單藥響應率低（15%-25%），而且“冷腫瘤”不響應是亟待解決的問題，全球創新生物醫藥在腫瘤免疫治療領域掀起了轟轟烈烈的2.0升級展開。主要策略是“免疫+”聯合策略，衍生出“免疫+化療”“免疫+靶向”“雙免疫（PD-1+CTLA-4/LAG-3）”“免疫+放療”等多元聯合方案，治療場景向前線、輔助/新輔助拓展。以ADC、雙抗、細胞治療、mRNA 疫苗、AI驅動研發成為最核心增長引擎，市場規模與創新管線同步爆發。通過這些多元組合策略，將部分瘤種ORR提升至50%以上，推動免疫治療成為多個癌種標準治療。在這一階段，中國公司開始大放異彩，在幾乎所有細分的前沿方向具有潛力巨大的中國公司的身影，這是中國創新醫藥公司在這些領域頻頻向大型跨國藥企售出金額巨大的BD的歷史背景。默沙東的困局與突圍戰略2025年默沙東全球總營收達650億美元，同比小幅增長1%，其中腫瘤類股總銷售額為331.29億美元，較2024年的311.50億美元同比增長6.4%，穩居全球腫瘤藥企銷售額首位，領先第二名阿斯利康75.1億美元。腫瘤業務佔公司總營收的比重從2024年的48.3%提升至51.0%，提升2.7個百分點，成為公司絕對的營收支柱與增長引擎。“腫瘤藥王”Keytruda（帕博利珠單抗）表現持續強勁，2025年銷售額達316.80億美元，較2024年的296.07億美元同比增長7.0%，佔默沙東腫瘤類股收入的95.6%，貢獻公司總營收的48.7%，單一產品撐起半壁江山。Keytruda作為腫瘤免疫治療的代表，累計獲批適應症超40項，覆蓋20余種癌種。在非小細胞肺癌一線治療市場保持60%以上的份額，是營收貢獻最大的適應症，也是眾人趕超的核心目標。默沙東對Keytruda依賴風險極高，且核心專利將於2028年到期，屆時仿製藥的衝擊可能導致峰值銷售額損失超100億美元，長期增長壓力巨大。默沙東採取長短結合的多元戰略來鞏固和擴大其在腫瘤免疫治療領域的領先地位。短期核心目標是最大化Keytruda 的生命周期價值，延緩業績下滑，戰略邏輯是利用專利到期前的窗口期，通過適應症拓展、劑型創新、市場滲透進一步鞏固市場份額，為管線迭代爭取時間。中期聚焦ADC、雙抗、精準靶向三大高潛力賽道，加速管線落地與商業化，形成新的增長叢集。在ADC方向，默沙東的核心戰略是通過2023年與第一三共220億美元共同開發3款DXd ADC（HER3、B7-H3、CDH6），首付款高達40億美元。以及2022年與科倫博泰三次合作，獲得9款ADC全球權益，支付14億美元首付款，最高里程碑付款104億美元。其中蘆康沙妥珠單抗TROP2-ADC是默沙東與科倫博泰合作的核心資產，也是默沙東應對Keytruda 專利懸崖、建構“IO+ADC”協同的關鍵支柱。截至2026年2月，該藥已在中國4項適應症獲批，全球16項III期臨床全面鋪開，是默沙東ADC管線中推進最快、商業化最成熟的產品。在雙抗方向，為應對依沃西咄咄逼人的挑戰，默沙東通過與禮新醫藥（中國生物製藥旗下公司）達成32.88億美元的重磅授權協議，引入PD-1/VEGF雙抗LM-299，該產品2025年已啟動中國I/II期、美國I期臨床。在強手如雲的PD-1/VEGF雙抗賽道，LM-299並不突出。百時美施貴寶的翻盤之路在PD-1抑製劑領域，O藥痛失領先好局，被K藥長期壓制。BMS正借助腫瘤免疫升級之勢，以Opdivo為基石，通過“雙免疫+ADC+雙抗+新型免疫+細胞治療+蛋白降解”六大方向，建構下一代免疫治療矩陣，希望通過圍獵的手段逆風翻盤。雙免疫為差異化核心：PD-1+LAG-3、PD-1+CTLA-4，突破單藥PD-1瓶頸。百時美施貴寶是獲批免疫檢查點最多的跨國藥企/以84億美元收購百利天恆的雙抗ADC；在雙抗領域把寶押在了普米斯生物（被BioNTech收購）的PD-L1/VEGF雙抗PM8002上。BMS通過與BioNTech的合作獲得該產品的全球商業化權益，整筆交易總價值累計達111億美元，成為賽道“價值王”。目前正在開展一線治療小細胞肺癌的II/III期臨床試驗，有望在細分賽道實現突破。 (百澤之舞)

運動可以促進血液和免疫細胞的循環，從而增強免疫反應。力量訓練、高強度間歇訓練和步行是能夠增強免疫力的特定運動。過度運動可能會給身體帶來壓力，從而降低免疫功能。運動可以通過促進血液和淋巴循環來增強免疫系統。它有助於免疫細胞更有效地循環，從而提高對感染的反應能力。但並非所有運動都能對免疫系統產生相同的增強效果。科學家雜誌AI繪圖 GPT5.21. 增加血液和淋巴流量運動可以改善免疫反應，降低患病風險，並減輕炎症。該研究的作者、阿巴拉契亞州立大學生物系教授兼該大學人體機能實驗室主任大衛·尼曼博士告訴health：“ 由於運動會在肌肉收縮時增加血液和淋巴流動，因此也會增加免疫細胞的循環，使它們以更高的速度和更多的數量在體內 游動。”具體來說，運動有助於招募高度特化的免疫細胞，如自然殺傷細胞和 T 細胞，以發現病原體（如病毒）並將其消滅。2. 增強免疫反應運動時，你的免疫系統會立即做出反應，但這種反應最終會消失，除非你堅持鍛鍊。“如果你第二天出去鍛鍊45分鐘，這一切又會重演，”尼曼博士說。“隨著時間的推移，這些反應會不斷累積。”每周進行五天或五天以上有氧運動的人，患上呼吸道感染（如普通感冒）的機率較低。運動與降低新冠肺炎重症風險相關。經常鍛鍊的人比不運動的人住院風險降低36%，死於新冠肺炎的風險降低43%。尼曼博士說：“運動實際上是一種身體清潔活動，它能幫助免疫系統巡邏身體，檢測並躲避細菌和病毒。” 因此，你不能指望偶爾鍛鍊一天就能擁有一個能清除疾病的強大免疫系統。即使年紀大了，這種好處依然存在。3. 減輕炎症運動可以減輕體內炎症，炎症減少，免疫功能就會改善。尼曼博士說：“當免疫細胞試圖在炎症中發揮作用時，就會使免疫系統處於慢性炎症狀態”，這會使抵抗感染變得更加困難。那些運動可以增強免疫力？目前關於那種運動最能增強免疫力的研究有限。大多數研究，包括尼曼博士的研究，都著眼於有氧運動，例如步行、跑步或騎自行車。步行為了更好地享受步行的益處，最好稍微加快步伐。內曼博士說：“對大多數人來說，我們說的是每英里15分鐘的配速。這種平均配速在他的研究中取得了令人鼓舞的結果。這足以刺激免疫細胞進入血液循環。”尼曼博士建議，對於其他形式的運動，目標是達到最大心率的 70% 左右。高強度間歇訓練關於高強度間歇訓練（HIIT）是否能增強免疫力，目前科學研究較少。一些研究表明HIIT可能改善免疫功能，而另一些研究則認為它不會降低免疫力。總的來說，間歇訓練可能是有益的。“我們的身體已經習慣了這種來回交替的鍛鍊方式，即使只有幾個小時，只要不是持續不斷的高強度運動，”內曼博士說。力量訓練力量訓練也是如此，它可能有助於增強免疫系統，但相關的研究較少。肯特州立大學運動科學與生理學助理教授、運動科學博士、註冊體能訓練專家 Adam Jajtner也研究過運動與免疫反應，他告訴health，阻力訓練是提高免疫力的明智策略。然而，賈特納博士告誡人們不要進行嚴重的肌肉損傷鍛鍊，例如舉起超重的重量或進行離心運動（減慢運動的下降階段），以免肌肉修復過程與免疫功能相衝突。相反，可以嘗試強度較低到中等的鍛鍊方式。增強免疫力的運動小貼士爭取每周進行規律的運動。堅持不懈才能帶來最大的益處。專家建議大多數日子裡進行大約 30 分鐘的體育活動，包括步行或游泳等有氧運動和力量訓練。如果你是運動新手，散步是循序漸進地增加運動量的絕佳方式。賈特納醫生建議，每天可以先外出散步2-4次，每次10分鐘。然後，逐漸增加散步時間。運動會損害免疫系統嗎？過度運動可能損害免疫系統。長時間高強度運動會增加感染風險。例如，如果您以高強度跑步至少半程馬拉松的距離，或者以具有挑戰性的速度騎自行車或游泳約 90 分鐘，則可能會產生這種負面影響。這種強度的運動會對身體造成壓力，從而降低免疫功能，增加病毒和細菌感染的風險。 (科學家雜誌)

8歲的小明是父母和老師嘴裡的“好學生”，性格開朗，成績也很好。但美中不足的是——太容易生病了。別的同學一年裡最多感冒兩三次，而他卻幾乎每個月都在咳嗽和發燒。看著越來越瘦弱的小明，父母也陷入了焦慮之中……一般而言，超過6歲的兒童，每年平均感冒2至4次[1]。而小明的這個“感冒頻率”，說明他可能免疫力還是有點弱。而張阿姨，卻更是“有苦說不出”。自從過了50歲，她似乎一直在生病。去年竟然得了兩次肺炎：一次細菌感染，一次支原體感染。有的人得肺炎，口服一段時間藥可能就痊癒了。而張阿姨每次都很嚴重——需要住院、輸液治療，用上多種抗生素，超過兩周才能好。張阿姨的這個情況，或許也是免疫力低下的一種表現。免疫力，究竟是個什麼東西？你的免疫力，真得需要提高嗎？我們常說的“免疫力”，或者“抵抗力”，一般指的是身體對外來病原體的防禦能力。它是由身體的“免疫系統”來產生和維持的。免疫系統是一套完備的“防禦系統”：●有“軍事機構”（免疫器官），●有各種“部隊”（免疫細胞），●有“武器”（免疫分子），●還有“邊防軍”（皮膚、黏膜）……它們的主要職責，就是抵禦感染、監測和殺死“壞細胞”等，守護人體健康。免疫力也分先天免疫和後天免疫。先天免疫是我們出生時就有的、“媽媽給的”免疫力，它能快速對“入侵”的各種病原體進行反應。但它一般不具備記憶功能，只能“無差異”防禦，所以也叫“非特異性免疫”。而後天免疫，是我們通過自然感染、接種疫苗等方式後天獲得的。它可以記住曾經遇到過的病原體的模樣。當下次再遇到時，就能更快地做出反應。不少人認為，既然免疫力是健康的“守護神”，那麼當然是越高越好！真的是這樣嗎？事實上，雖然免疫力對我們的健康至關重要，但並不是“越高越好”。免疫力“正常”，確實不容易生病；即便生病，也很容易恢復。但免疫力“太高”或“太低”，都會導致疾病！免疫力過高，就相當於身體的“小士兵”們過於警覺了。這會導致免疫系統過度反應，攻擊自身的正常、健康的細胞，導致“自身免疫疾病”。簡而言之就是——不分青紅皂白，壞人也抓，好人也抓！常見的自身免疫疾病，還有風濕性關節炎、乾燥綜合徵、皮肌炎、多發性硬化病等。相對來說，女性的患病風險較男性更高。免疫力太高，還會導致另一個常見問題——容易過敏。免疫細胞會對我們接觸到的很多外界物質（比如花粉、毛髮等）發起攻擊。雖然不會導致感染性的疾病，但會帶來各種令人頭疼的“過敏反應”——眼圈紅紅，眼淚汪汪，咳嗽陣陣，噴嚏連連……說的是不是你？免疫力變弱，就是指那些勤奮幹活的“小士兵們”，居然開始擺爛了！這就導致——蠢蠢欲動的“壞人”，沒人監視；正在作案的“壞人”，也沒人驅趕。那麼，怎麼知道自己的免疫力下降了呢？如果你發現自己：1. 頻繁生病、反覆感染：比如感冒、咳嗽、腹瀉、尿路感染等次數明顯增多；2. 感染後，症狀比較嚴重，且不易治癒：往往需要長時間住院治療；3. 身上的傷口，癒合速度慢，容易發炎、潰爛。可能提示免疫力較弱，甚至存在免疫缺陷疾病[2]。所以，我們要做的，不是盲目地一味提高免疫力，而是要維持“正常”的免疫力。而影響免疫力最著名的三大“殺手”，就是——熬夜！壞情緒！營養不良！如何維持正常的、健康的免疫力呢？我們要做到如下四點：第一，“睡得夠”。要保持良好的免疫力，良好的生活習慣和作息時間十分關鍵。根據美國睡眠協會的資料，成年人每天需要7至9小時的睡眠，而兒童和青少年則需要更多[3]。《健康中國行動（2019-2030年）》中也指出，長期睡眠不足，會加大患心腦血管疾病、抑鬱症、糖尿病和肥胖的風險，損害認知功能、記憶力和免疫系統！[4]第二，“吃得好”。維生素A、B、C、D、E，和鋅、硒等多種礦物質，都有益於免疫力。《中國居民膳食指南（2022）》中指出[5]：1. 要保證食物的多樣性，多吃蔬果、奶類、大豆；2. 適量地吃魚、禽、蛋、瘦肉；3. 少鹽、少油、控糖、限酒。第三，“經常動”。運動可以提高免疫系統功能，減少疾病風險。不過，也並非“強度越大，效果越好”。長時間、高強度的運動不僅可能受傷，也會加重心肺、骨骼、肌肉和關節的負荷。世界衛生組織建議，對於18至64歲的成年人，每周進行3至5次、每次60分鐘左右的“中等強度”的有氧身體活動就好[6]。而這個“中等強度”，是指：你做運動的時候，可以正常說話，但不能唱歌（可以試試）。第四，“經常笑”。如果一個人一直存在抑鬱、焦慮、悲傷等多種負面情緒，或者長期處於壓力狀態和心理應激，免疫力會下降，並形成疾病的生理基礎。開心的人不容易生病，是真的！最後，接種疫苗，可以獲得針對不同病原體的免疫力，相當於讓一支一支“特種部隊”來保護自己，也十分重要！讓我們從今天開始，關愛自己的免疫力，讓它成為我們健康的保護神！ (騰訊醫典)

The Vaccine Guardrails Are Gone小羅伯特·F·甘迺迪的盟友全面掌控美國免疫政策作者：湯姆·巴特利特羅伯特·馬龍於12月4日出席美國疾控中心免疫實踐諮詢委員會會議並行言。Elijah Nouvelage / Getty更新於2025年12月5日 美國東部時間下午4點33分此前若還有任何疑慮，如今已確鑿無疑：小羅伯特·F·甘迺迪的盟友執掌著美國的疫苗政策。最新佐證是：經他親自挑選的疫苗諮詢委員會於今日投票，廢除了實行數十年的指導方針——所有新生兒需在出生後即刻接種乙肝疫苗。如今，該委員會建議，僅母親乙肝檢測呈陽性或感染狀態不明的新生兒，才需在出生時自動接種疫苗。其他新生兒可選擇出生時接種，或按委員會建議，至少等到出生兩個月後再接種。支援這項調整的人士稱，丹麥、芬蘭等其他國家僅為母親檢測呈陽性的新生兒接種乙肝疫苗，且美國的乙肝感染率相對較低。這些說法屬實。但在美國，許多孕婦並未接受乙肝檢測，即便接受檢測，有時也無法檢出病毒。新生兒出生後即刻接種疫苗的核心邏輯在於，徹底杜絕乙肝病毒感染——嬰兒時期感染乙肝的人群中，多數人會終身攜帶病毒；而在慢性感染者中，多達四分之一的人會死於肝硬化或肝癌。世界衛生組織與美國兒科學會均認可新生兒普種乙肝疫苗的策略。“一旦捨棄這一基礎舉措，整個乙肝防控體系實質上會隨之崩塌。”美國疾控中心前研究員諾埃爾·尼爾森如此表示，她曾發表多篇關於乙肝的研究論文。這場始於昨日的會議，也印證了甘迺迪及其掌權盟友已不再受既往行業規範的約束。今年6月，甘迺迪以未指明的利益衝突為由，解僱了該委員會的所有外部顧問（儘管委員會成員按規定需披露利益衝突，並在必要時迴避相關議題表決）。此後，他在委員會中安插了一眾對疫苗安全性持懷疑態度的成員。在今年9月召開的上一次會議上，這些新任成員時常表現出對疫苗基本常識的無知，且對投票議題往往一頭霧水。最終，他們提出的建議較為溫和，主張4歲以下兒童需分兩次接種麻疹-腮腺炎-風疹聯合疫苗（麻腮風疫苗）與水痘疫苗。而本周的這場會議，其混亂程度有過之而無不及。會議召開數日前，曾擔任該諮詢委員會主席、前哈佛醫學院教授馬丁·庫爾多夫宣佈離職，轉赴美國衛生與公眾服務部任職。新任主席為兒科心臟病專家柯克·米爾霍恩，他同時是獨立醫療聯盟成員——該組織曾推廣伊維菌素用於治療新冠病毒感染，儘管多項臨床試驗已證實該藥物對此並無療效。但米爾霍恩並未親自出席本次會議，會議主持工作由副主席羅伯特·馬龍代行。馬龍著有陰謀論書籍《心理戰》，是反新冠疫苗人群眼中的“英雄”；他還曾稱安東尼·福奇為“大規模謀殺的幫凶”。（美國衛生與公眾服務部未回應置評請求，馬龍與米爾霍恩亦未予置評。）在乙肝疫苗接種議題投票前夕，委員會成員先後收到四個不同版本的表決提案，最終敲定的提案措辭仍晦澀難懂。此次會議的主導發言者並非美國疾控中心的資深工作人員（即便是9月的會議，主導發言的仍是這些專業人士），而是與甘迺迪立場高度一致的非主流人士。馬克·布拉克斯利長期投身反疫苗運動，是甘迺迪的盟友，如今供職於美國疾控中心。他在會上就乙肝疫苗的安全性發表了演講，並表示：“多年來，我一直是疾控中心的批評者，如今能從內部著手解決這些問題，我深感榮幸與自豪。”另一位發言者辛西婭·內維森是科羅拉多大學博爾德分校北極與高山研究所的助理研究員。她曾與布拉克斯利合著一篇2021年的論文，探討自閉症發病率上升的問題，但該論文隨後被期刊撤銷——期刊編輯與出版商經核查認定，論文存在大量錯誤，其中包括資料不實。（布拉克斯利向我表示，這篇論文經“小幅補充內容”後，已在另一本期刊上發表。）與前幾次會議相比，本次會議的反對聲浪更為強烈。兒科醫生科迪·邁斯納是現任委員會成員，也曾在歐巴馬政府時期任職該委員會。他一針見血地指出，美國乙肝感染率下降“得益於現行免疫規劃的顯著成效”。馬龍數次在會議中插話，此番也不例外，稱邁斯納的表述僅是個人觀點。“羅伯特，這些都是確鑿的事實。”邁斯納回應道。委員會成員約瑟夫·希貝爾恩高聲表示，目前尚無任何“相關資訊或科學依據”能夠證明，將乙肝疫苗接種時間推遲兩個月具有合理性。青少年健康與醫學學會代表、兒科醫生埃米·米德爾曼敦促委員會“回歸疾控中心真正的專家意見”。長期任職於疾控中心的專家亞當·蘭格，目前擔任負責乙肝防控的中心代理副主任。他曾在會議中提醒委員會，丹麥人口規模遠小於美國，且擁有更完善的產前保健體系，不宜將其作為政策參照標準。然而，委員會多數成員對此置若罔聞。最終，委員會少數持異議者的擔憂，以及眾多醫療機構代表的齊聲反對，均被置之不理。委員會以8票贊成、3票反對的壓倒性結果，通過了這項調整建議。“此舉極有可能造成危害，我只希望當傷害發生時，委員會能承擔起應負的責任。”希貝爾恩在會後如此說道。該委員會還投票決定，兒童在後續接種乙肝疫苗前，家長可選擇為孩子檢測乙肝抗體滴度——多名與會者指出，這一舉措缺乏科學依據。疾控中心一位資深科學家向我表示，這是“美國歷史上最缺乏科學依據、最不合邏輯的公共衛生建議”。目前，委員會的決策尚未最終生效，仍需疾控中心主任簽字批准。由於甘迺迪在蘇珊·莫納雷斯獲任疾控中心主任後不到一個月便將其解職，這項決策的最終決定權落到了代理主任吉姆·奧尼爾手中——奧尼爾由甘迺迪任命為衛生與公眾服務部副部長，且毫無醫學背景。如今，疫苗諮詢委員會的“新常態”看似是熱烈的科學辯論，實則是專家意見要麼無人徵詢，要麼被直接無視。這種局面絕非吉兆，因為該委員會顯然計畫重新審議整個兒童免疫接種程序——而甘迺迪曾向參議院衛生委員會主席比爾·卡西迪承諾，不會採取這一舉措。今日早些時候，委員會聽取了亞倫·西里的演講。西里曾擔任甘迺迪總統競選團隊的律師，還曾代理過聲稱孩子因接種疫苗受到傷害的客戶。他在演講中詳細闡述了自己對兒童免疫接種程序的質疑。據馬龍透露，委員會還曾邀請保羅·奧菲特與彼得·霍特茲兩位廣受尊敬的疫苗專家參會。霍特茲在郵件中向我表示，他已拒絕邀請，原因是該委員會“似乎已背離科學與循證醫學的軌道”。奧菲特則在郵件中稱，自己不記得收到過參會邀請，但即便收到，他也會拒絕，因為該委員會“如今已淪為反疫苗激進分子操控的非法機構”。即便是此前幾乎從未直接批評甘迺迪執政舉措的卡西迪，也猛烈抨擊了西里在委員會的發言，並於本周早些時候在社交平台X上發文稱，該委員會如今“已完全喪失公信力”。（當我聯絡西里尋求置評時，他向我轉發了其在X平台發佈的帖子——他在帖中向卡西迪發起挑戰，要求就疫苗問題進行公開辯論。卡西迪辦公室發言人未回應置評請求。）在今日會議的尾聲，委員會透露了下一個目標：鋁鹽。鋁鹽作為佐劑，被用於多款兒童疫苗中，以增強免疫應答效果。（庫爾多夫原本計畫在今日會議中就該議題發表演講，但相關議程於昨夜被突然取消。）近期一項針對超過100萬名丹麥兒童的研究表明，沒有證據顯示鋁鹽與自閉症等神經發育障礙存在關聯。儘管如此，新任主席米爾霍恩仍稱，公眾對此的擔憂“已達到不容忽視的程度，亟待審議”。委員會另一位成員雷特塞夫·列維，則就如何開展新的安全性試驗提出了構想。若該委員會在明年2月的會議上判定，這種已在疫苗中使用數十年的常見成分存在安全隱患，美國兒童免疫接種體系或將面臨顛覆性衝擊。而這，無疑正是甘迺迪的一眾長期盟友一直以來的真實目的。作者：湯姆·巴特利特是《大西洋月刊》的專職撰稿人。 (邸報)

據美國《科學日報》網站10月16日報導，科學家發現了一種將難治型腫瘤轉化為免疫系統靶點的方法。他們使用兩種蛋白質刺激劑，激起了T細胞和B細胞的強烈反應，並在腫瘤內部建立了免疫結構，這樣做既能提高生存率，又能防止腫瘤復發。這一方法可令現有免疫療法和化療更加持久有效。通過刺激兩種關鍵的免疫途徑，研究人員成功地將“免疫冷”腫瘤轉化為身體可以攻擊的反應性腫瘤。這種治療產生了持久的免疫記憶，顯示出長期抑癌的希望。約翰斯·霍普金斯兒童醫院的科學家通過一系列小鼠乳腺癌、胰腺癌和肌肉癌模型實驗發現了新證據，證明加強人體自然免疫防禦既能防止癌症復發，又能提高生存率。這項研究最近發表在《自然-免疫學》雜誌上，由美國國家癌症研究所/國家衛生研究院資助，重點是尋找新的方法來幫助免疫系統識別和摧毀通常可逃避檢測的腫瘤。許多惡性腫瘤被描述為免疫抑制或“免疫冷”，因為身體的防禦系統未能將之視為威脅。患有這些“冷”腫瘤的患者通常對傳統治療反應不佳，治療效果也不理想。約翰斯·霍普金斯研究小組遂著手研究如何將這些“免疫冷”腫瘤轉化為“免疫熱”腫瘤，後者對B細胞和T細胞等免疫細胞的攻擊反應更為靈敏。如此一來，便可極大的提升化療和免疫療法的功效。在先前乳腺癌研究的基礎上，研究人員提出，用免疫啟動物質刺激腫瘤環境可改善三級淋巴結構（TLSs)的強度和組織，TLSs是免疫細胞聚集和協調攻擊癌症的專門的中心。TLSs是出現在慢性炎症區域的淋巴細胞簇，包括“免疫熱”腫瘤。因有助於協調集中免疫反應，它們的存在與更好的治療結果和更長的生存期密切相關。為了驗證他們的想法，研究小組重建了一個富含TLSs的腫瘤環境來確定究竟是那些訊號觸發了TLSs的形成。隨後，他們使用兩種免疫刺激分子（興奮劑）將這些訊號引入缺乏TLSs的小鼠的腫瘤中，以啟動STING蛋白和淋巴毒素β受體。當這兩種蛋白質同時被啟動時，免疫系統會產生迅速而有力的反應。殺傷性T細胞（CD8+T細胞）開始發揮作用，抑制腫瘤生長，同時新的高內皮細胞微靜脈（允許免疫細胞進入組織的專門血管）開始形成。這些血管可充當通道，使大量的T細胞和B細胞湧入腫瘤，自行組織成新的TLSs。在這些TLSs中，B細胞啟動生發中心反應，發展成產生抗體的漿細胞，並產生持久記憶細胞。研究人員還在骨髓中發現了腫瘤特異性IgG抗體和持久性漿細胞，這是能夠防止癌症復發的持久全身免疫防禦的明顯跡象。治療也增加了輔助T細胞（CD4+T）和記憶性CD8+T細胞和平衡的免疫訊號，增強了抗體介導（體液）和細胞介導免疫。研究人員稱，所有這些發現表明，早期聯合努力提高T細胞的活性不僅可以直接殺死腫瘤細胞，還可誘導TLSs成熟，從而維持和增強抗腫瘤反應。“研究結果表明，我們可以在免疫冷腫瘤中有效誘導功能性TLSs，”該研究的首席研究員、約翰斯·霍普金斯兒童癌症和血液疾病研究所高級科學家小松昌信（音）博士說，“通過在腫瘤內部建立正確的免疫基礎設施，我們可以增強患者的自身防禦能力——包括T細胞和B細胞——以抵禦癌症的生長、復發和轉移。”由於TLSs丰度與許多腫瘤類型的更樂觀預後相關，因此兩種蛋白質刺激物的聯合應用或可提供一種廣泛適用的方法，以增強現有療法，包括免疫療法支柱——檢查點抑製劑以及傳統化療的有效性。小松的團隊正在進一步研究TLSs治療的作用機制，並為其在成人和兒童癌症患者中的臨床應用做準備。這項研究得到了美國國家癌症研究所/國家衛生研究院的R01撥款、國防部國會指導的癌症研究計畫和佛羅里達州衛生部班克黑德科利癌症研究計畫的支援。 (牛彈琴)

Bringing medical advances from the lab to the clinic.10月6日，2025年諾貝爾生理學或醫學獎在瑞典斯德哥爾摩揭曉，獲獎者是日本大阪大學的阪口志文（Shimon Sakaguchi）、美國系統生物研究所的Mary Brunkow以及Sonoma Biotherapeutics公司的Fred Ramsdell。他們因發現免疫系統中的“調節性T細胞”（Regulatory T cells，簡稱Tregs），這些細胞讓免疫系統在防禦外敵的同時不誤傷自己，而榮獲殊榮。這項研究解釋了人體免疫系統中最關鍵的一道“自我容忍”機制，也為癌症與自身免疫病的新療法奠定了基礎。對於這一成果，Science雜誌做出了自己的解讀。（© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén）一、免疫系統的“自我防線”：如何區分敵我？人體免疫系統每天都在上演攻防戰。它能識別並清除細菌、病毒等入侵者，但如果識別出錯，就可能出現“誤傷自己”的情況，導致系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、I型糖尿病等自身免疫病。早在上世紀90年代，科學家已知道一部分“錯誤識別”的免疫細胞會在胸腺中被清除，這被稱為中樞耐受（central tolerance）。但Sakaguchi教授在小鼠實驗中發現：即使這些“有害T細胞”被清除後，仍有免疫反應異常的情況存在。說明，體內一定還有第二道防線。經過多年研究，他發現了一類特殊的T細胞，表面帶有CD25蛋白，能抑制其他T細胞的異常攻擊。這就是調節性T細胞（Tregs）。他在1995年發表於《免疫學雜誌》（Journal of Immunology）的論文，被認為是現代免疫調控學的里程碑。二、基因的秘密：FOXP3，免疫“剎車”的指揮官幾乎在同一時期，美國科學家Mary Brunkow與Fred Ramsdell在研究一種被稱為“Scurfy小鼠”的突變模型時，發現這些小鼠會因免疫系統自相攻擊而早亡。他們最終鎖定了一個關鍵基因--Foxp3。它位於X染色體上，編碼一種控制基因表達的轉錄因子。人類中的同源基因為FOXP3，其突變可導致一種罕見的致命性免疫病IPEX綜合徵，表現為皮疹、脾大及淋巴結腫大。隨後，Sakaguchi團隊證實：FOXP3正是Tregs發育與功能的核心基因。當科學家強行啟動普通T細胞的FOXP3表達時，它們竟能“轉化”為Tregs，從攻擊者變成守護者。三、從基礎到臨床：Tregs療法正在重塑醫學版圖三位科學家的發現，讓“免疫調控”成為當代生物醫學的核心命題。目前，全球已有超過200項臨床試驗在探索如何利用Tregs調節免疫系統。在自身免疫病與器官移植中，科學家嘗試通過補充“Tregs營養物質”，白介素-2（IL-2），來增強其功能，抑制過度的免疫反應；而在腫瘤免疫治療中，研究者則希望削弱或重新程式設計Tregs，使其不再“縱容”癌細胞逃避免疫攻擊。正如劍橋大學免疫學家Adrian Liston所言：“誰能掌握免疫系統的‘剎車’，誰就能決定免疫反應的強弱。”四、一個全球攻關的科學故事這項發現不僅是一場關於分子與基因的勝利，更是一場關於科學精神與合作的禮讚。Sakaguchi在領獎記者會上說：“我從未獨自完成任何一項研究，全世界有太多人在同一個方向努力。這個獎，是屬於所有同行的。”Science雜誌評論則指出：“幾乎所有沒有自身免疫病的人，都要感謝Tregs。” (一半杯)